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我国脑卒中（中风）临床用药市场究竟有多大？

药事纵横 · 公众号 · 药品 · 2017-06-06 06:36

正文

序

脑卒中具有高患病率、高复发率、高致残率、高死亡率以及并发症多的“四高一多”的特点，其危害不分年龄、性别、肤色和国度。如何治疗脑卒中？我国目前临床中都有哪些药物？存在什么问题?市场情况又如何？且听雷诺娓娓道来。

◆ 疾病概况 & 流行病学

脑卒中又称中风，或脑血管意外，是由于脑局部血液循环障碍，主要是供应脑或脊髓的血管狭窄或闭塞（脑血栓形成）或破裂（脑内出血或蛛网膜下腔出血）而引起的局灶性神经功能缺损。按病因可将其分为缺血性脑卒中、脑出血和蛛网膜下腔出血。 临床以缺血性脑卒中较常见，表现为局部脑组织缺氧、缺血和神经坏死的临床病理过程，其发病率占脑卒中的 60% ～ 80% 。脑卒中具有高患病率、高复发率、高致残率、高死亡率以及并发症多的 “ 四高一多 ” 的特点，其危害不分年龄、性别、肤色和国度。脑卒中的高发病、高死亡和高致残率给患者和社会带来沉重负担。

脑卒中已成为仅次于缺血性心脏病之后的第二大死因，致残的第一位原因，严重影响人类的生活质量和生命。依据 2010 年全球疾病负担研究（ GBD 2010 ）结果显示，脑卒中作为一个全球性的健康问题，是影响伤残调整寿命第 3 位的原因。脑卒中是致死率最高的神经系统疾病之一，是造成 60 岁以上人群死亡的第 2 大原因， 15 至 59 岁人群死亡的第 5 位原因。

全球每年因卒中夺走 570 万人的生命。有数据显示，我国脑卒中发生率（ 128/10 万）约为美国人群（ 56/10 万）的 2 倍。目前我国脑卒中患者近 7000 万，每年新发脑卒中约 300 万，每年死于脑卒中人数超过 150 万，其致残率高达 75% 。脑卒中已成为我国人口总死亡第二位原因。《中国脑卒中防治报告 2015 》显示， 40 岁以上人群中，有 16.37% 属脑卒中高风险人群，脑卒中综合标化患病率约为 2% 。

我国渐已步入老龄社会，未来 15 年，预计我国 75 岁以上人口增长将逐渐上升，增速区间为 2.8 ～ 7.8%/ 年。最新调查数据显示，截至 2016 年底，我国 75 岁以上人口为 4800 万人，占总人口比重为 3.5% 。预计到 2030 年，我国 75 岁以上人口为 9300 万人，占总人口比重为 6.6% ，预计到 2045 年，我国 75 岁以上人口为 1.8 亿人，占总人口比重为 12.9% 。然而，研究结果显示，脑卒中发病率将随着年龄的增长而增加， 75 岁以上人群的发病率最高，是 35 ～ 44 年龄组的 30 倍。

综上，未来 15 年我国脑卒中的患病率只增不减，脑卒中因将威胁我国好几百万人的生命而成为一个不容忽视的话题。

◆ 脑卒中的治疗

脑卒中的发生与脑动脉狭窄、侧枝循环情况、血流动力学改变、血液成分异常、微栓子脱落、血管内皮损伤及自由基损伤等密不可分。对于 急性缺血性脑卒中的治疗主要是针对缺血损伤病理生理机制中的某个环节进行干预 。

急性缺血性脑卒中的治疗主要以保守的药物治疗为主，其治疗策略主要集中在以下两个方面：一是改善脑血循环为目的的治疗，二是使用神经保护剂以保护神经细胞的结构和功能为目的的治疗。然而，临床实践中针对上述两种治疗策略可供选择的药物却非常有限。

※ 改善脑血循环类药物

改善脑血循环的措施主要有溶栓、抗血小板、抗凝、降纤和扩容等方法。

溶栓治疗

自链激酶于 1959 年应用临床始，溶栓药物已历经 50 多年的发展，现已发展至第 3 代。

以链激酶和尿激酶为代表的第 1 代溶栓药对栓塞有一定效果，且价格便宜，但可引起机体广泛出血（尤其是颅内出血风险很大）。

第 2 代溶栓药物以组织纤溶酶原激活剂（ tPA ）的阿替普酶和尿激酶原为代表。 阿替普酶是迄今为止美国 FDA 批准的唯一一款可用于治疗脑卒中的溶栓药 。

目前已发展至重组人组织型纤溶酶原激活剂（ rtPA ）的第 3 代溶栓药物， rtPA 代表性药物有瑞替普酶、替奈普酶、孟替普酶、葡激酶等，这些药物目前多数处于临床试验阶段。我国 CFDA 批准的溶栓药详见表 1 。

表1 我国批准的主要溶栓药

药物名称	作用机理	CFDA 批准的适应症	临床特点
尿激酶	对纤维蛋白原为非选择性、可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸 560- 颉氨酸 561 的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤溶作用。	本品主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。包括急性广泛性肺栓塞、胸痛 6 ～ 12 小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于 3 ～ 6 小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的骼 - 股静脉血栓形成者。也用于人工心瓣手术后预防血栓形成，保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通畅等。溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。	半衰期短，溶栓作用强，可激活全身纤溶系统，可造成严重出血。
阿替普酶（ alteplase ，爱通立 ® ）	是一种含 526 个氨基酸的糖蛋白，可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之变为纤溶酶，从而使血块溶解。	① 急性心肌梗死对于症状发生 6 小时以内的患者，采取 90 分钟加速给药法。对于症状发生 6-12 小时以内的诊断明确的患者，采取 3 小时给药法。本品已被证实可降低急性心肌梗死患者 30 天死亡率。血流不稳定的急性大面积肺栓塞可能的情况下应借助客观手段明确诊断，如肺血管造影或非侵入性手段如肺扫描等。尚无证据显示对与肺栓塞相关的死亡率和晚期发病率有积极作用。 ② 急性缺血性脑卒中必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发生后的 3 小时内进行治疗。	半衰期短，为 4-5min ，需短期内重复和大量给药，有引起潜在颅内出血风险。
重组链激酶	重组链激酶与纤溶酶原以 1 ： 1 克分子比结合成复合物，然后把纤溶酶原激活成纤溶酶，纤溶酶催化血栓主要基质纤维蛋白水解，从而使血栓溶解，血管再通。	急性心肌梗塞等血栓性疾病	半衰期为 30min ，出血发生率较高，抗原性明显，尤其是以前用过链激酶的患者容易发生过敏现象。
瑞替普酶（派通欣 ® ）	通过激活纤维蛋白溶解酶原行程纤溶酶，继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物，达到溶栓目的	适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后的心室功能。本药应在症状发生后 12 小时内，尽可能早期使用。发病后 6 小时内比发病后 7-12 小时之间使用，治疗效果更好。	渗透性溶栓，溶栓速度更快，半衰期更长（ 12 ～ 16min ），可静脉推注给药
重组人尿激酶原（普佑克 ® ）	为尿激酶的前体，其进入血液后并无活性，但在吸附在血栓表面后，经激肽酶作用被激活，转变为尿激酶，进而发挥溶栓作用。	急性 ST 段抬高性心肌梗死	具有明显的血栓位置特异性，从而大大降低了目前许多溶栓药较为严重的出血副作用
重组人 TNK 组织型纤溶酶原激活剂（铭复乐 ® ）	本品可直接激活纤溶酶。静脉给药时，其在循环系统中表现出相对非活性状态，与纤维蛋白结合后被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解和血块溶解。	用于发病 6 小时以内的急性心肌梗死患者的溶栓治疗	半衰期长（ 164 ～ 284min ），具有特异性高，对纤溶酶原激活剂抑制物 -1 抑制作用强，可单次静脉注射给药，安全性好
尤瑞克林（人尿激肽原酶）	自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能将激肽原转化为激肽 (kinin) 和血管舒张素 (kallidin) 。	轻 - 中度急性血栓性脑梗死	扩张缺血区的脑血管，提高缺血部位脑血流量和改善脑组织对葡萄糖及氧的摄取。

抗血小板和抗凝治疗

抗血小板和抗凝治疗也是临床除溶栓剂外管理脑卒中的主要方法。

抗血小板治疗能显著降低缺血性脑卒中 TIA 患者严重心血管事件的发生风险。目前循证医学证据充分的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷和噻氯吡啶。不过，在亚洲缺血性脑卒中和 TIA 人群中进行的西洛他唑与阿司匹林的比较研究结果显示，西洛他唑在预防血管性事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血反应。然而，西洛他唑组因头痛，头晕和心动过速等不良反应发生率而引起停药率较阿司匹林高。

尽管急性期抗凝治疗已应用 50 多年，但一直存在争议。有研究结果显示：抗凝治疗不能降低随访期末病死率；随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降；抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血增加所抵消。

有研究表明，心房颤动患者口服华法林抗凝治疗能有效预防缺血性脑卒中，使脑卒中发生风险下降 60% 以上。然而，因华法林治疗窗窄，用药过程需频繁监测凝血功能，且可与多种药物进行相互作用等而使其临床应用受限。据悉，我国伴有心房颤动的缺血性脑卒中还咋华法林治疗率仅 16.2% 。

尽管新型口服抗凝药达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班可作为华法林的替代性药物，但这些药物在我国应用实践和临床经验有限，且选择何种药物需考虑个体化因素。此外，与肝素相比，凝血酶抑制剂阿加曲班具有起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等优点。我国临床中用于脑卒中的主要抗血小板药物和抗凝血药详见表 2 。

表 2 我国临床中应用到的主要抗血小板药和抗凝药

药物类型	药物名称	适应症
抗血小板	阿司匹林	抑制下列情况下的血小板黏附和聚集：不稳定型心绞痛、急性心肌梗死，动脉血管术后，预防大脑一过性血流减少。也用于解热镇痛（常用于感冒、流感及各种原因的发热、头痛、牙痛、月经痛、肌肉痛、术后钝痛等）、抗炎、抗风湿（急性风湿热、风湿性关节炎和类风湿关节炎）
	双嘧达莫	用于抗血小板聚集 , 用于预防血栓形成
	噻氯吡啶	预防脑血管、心血管及周围动脉硬化伴发的血栓栓塞性疾病；预防体外循环心外科手术时血小板的丢失；用于慢性肾透析，增强透析器的功能
	氯吡格雷	氯吡格雷用于以下患者，预防动脉粥样硬化血栓形成事件： ① 近期心肌梗死患者（从几天到小于 35 天），近期缺血性卒中患者（从 7 天到小于 6 个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。 ② 急性冠脉综合征的患者
	西洛他唑	适用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症；本品能改善肢体缺血所引起的慢性溃疡、疼痛、发冷及间歇跛行，并可用作上述疾病外科治疗 ( 如血管成形术、血管移植术、交感神经切除术 ) 后的补充治疗以缓解症状。
	阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊	适用于已有短暂脑缺血发作或血栓形成所致缺血性脑卒中患者，降低脑卒中或脑卒中再发的危险
	奥扎格雷	用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。
抗凝药	华法林	适用于需长期持续抗凝的患者： ① 能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病； ② 治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗死的辅助用药； ③ 对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药。
	达比加群酯	预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞 (SEE) ：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数＜ 40% 伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会 (NYHA) 心功能分级 ≥2 级年龄 ≥75 岁年龄 ≥65 岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压。
	利伐沙班	用于择期髋关节或膝关节置换术手术患者，以预防静脉血栓形成（ VTE ）；用于治疗成人深静脉血栓形成（ DVT ）降低急性 DVT 复发和肺栓塞（ PE ）的风险。用于一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄 ≥75 岁，糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。
	阿哌沙班	用于择期髋关节或膝关节置换术手术患者，以预防静脉血栓形成（ VTE ）
	阿加曲班	用于改善慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎 · 闭塞性动脉硬化症）患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等症状。

降纤治疗

我国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐的降纤制剂有降纤酶和巴曲酶（详见表 3 ）。

表 3 我国临床中用到的降纤制剂

药物名称	适应症
降纤酶	急性脑梗死，包括脑血栓、脑栓塞，短暂性脑缺血发作（ TIA ），以及脑梗死再复发的预防；心肌梗死，不稳定性心绞痛以及心肌梗死再复发的预防；四肢血管病，包括股动脉栓塞，血栓闭塞性脉管炎，雷诺氏病；血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态；突发性耳聋；肺栓塞
巴曲酶	急性脑梗死；改善各种闭塞性血管病（如血栓闭塞性脉管炎、深部静脉炎、肺栓塞等）引起的缺血性症状；改善末梢及微循环障碍（如：突发性耳聋、振动病）

此外，我国临床中用到的改善脑血循环的药物还有 丁苯酞 ，所涉剂型有软胶囊、注射剂， 获批适应症为治疗轻、中度急性缺血性脑卒中 。丁苯酞是我国石药集团开发的一种 Ⅰ 类新药，于 2002 年纪获我国 CFDA 批准，目前已有国内近 15 年的临床用药经验。多年的研究结果证明丁苯酞对急性脑缺血脑卒中具有较好的预防和治疗作用，其所涉作用机理有增加半暗带区脑血流量、改善线粒体功能、抑制神经元凋亡、抗自由基作用，以及抗血小板聚集、抑制血栓形成等。

※ 神经保护剂

提出神经保护剂治疗急性缺血性脑卒中已历时 30 多年，但临床试验结果却令人失望。

我国临床中用于治疗脑卒中的神经保护剂有依达拉奉，尼莫地平和马来酸桂哌齐特。其中， 尼莫地平用于预防和治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤。

依达拉奉是一种神经保护剂，具有抗氧化和自由基清除作用，临床上 用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。 国内诸多学者对依达拉奉也进行了广泛研究，有单药治疗的，有联合治疗的，诸多临床研究结果都认为：依达拉奉治疗脑出血，颅脑外伤及营养代谢性等脑病有效。不过，值得一提的是，依达拉奉在西方国家就脑卒中这一适应症而言并未获得满意的阳性结果。

尼莫地平是一种双氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，由拜耳开发，于 1988 年获美国 FDA 批准，我国最早由山东新华制药厂于 1989 年投放市场。尼莫地平通过抑制钙离子通道进入细胞而抑制血管平滑肌细胞的收缩。尼莫地平因具有较高的亲脂性而容易透过血脑屏障，从而对脑动脉有较强的作用。此外，尼莫地平通过对与钙离子通道有关的神经元受体和脑血管受体的作用，保护神经元的功能，改善脑供血，增加脑的缺血耐受力。

除尼莫地平外，国内临床应用于缺血性脑卒中颇为广泛的另一款钙离子通道阻滞剂为马来酸桂哌齐特。马来酸桂哌齐特于 2002 年首获我国 CFDA 批准。据报道，马来酸桂哌齐特具有腺苷增效作用和钙离子阻止双重作用，能扩张脑血管，恢复病变区血液循环，改善细胞营养及能量代谢，提高脑组织的抗缺血，缺氧能力，保护神经元。

※ 中药

研究证明，银杏提取物可改善血液循环，活化细胞代谢，预防血栓形成，减轻缺血损伤的药物。目前，我国临床中应用的缺血性脑卒中中药主要有银杏二萜内酯葡胺注射液和银杏内酯注射液等（详见表4）。

表4 我国临床中主要用到的中药制剂

药物名称	适应症
银杏二萜内酯葡胺注射液	活血通络。用于中风病中经络（轻中度脑梗死）恢复期痰淤阻络症，症见半身不遂，口舌歪斜，言语音涩，肢体麻木等。
银杏内酯注射液	活血化瘀，通经活络。用于中风病中经络（轻中度脑梗死）恢复期痰淤阻络症，症见半身不遂，口舌歪斜，言语音涩，肢体麻木等。
舒血宁注射液	扩张血管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。

除上述药物外，雷诺将我国临床中目前应用颇为广泛的药物整理并罗列至表5中。

表5 我国临床中应用颇为广泛的药物

药物类别	药物名称	适应症
生物制品	单唾液酸四己糖神经节苷脂钠	用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森病
	小牛血去蛋白提取物	于改善脑供血不足，颅脑外伤引起的神经功能缺损
	鼠神经生长因子	本品具有促进神经损伤恢复的作用；用于治疗视神经损伤。
	脑苷肌肽	用于治疗脑卒中、老年性痴呆、新生儿缺氧缺血性脑病、颅脑损伤、脊髓损伤及其他原因引起的中枢神经损伤。用于治疗创伤性周围神经损伤、糖尿病周围神经病变、压迫性神经病变等周围神经损伤。
	复方脑蛋白水解物	用于颅脑外伤、脑血管病后遗症伴有记忆减退及注意力集中障碍的症状改善。对脑功能不全有辅助改善作用，也用于蛋白质缺乏、神经衰弱病人以及对一般蛋白质消化吸收障碍的病例。
	低分子肝素钠	预防血栓栓塞性疾病，特别是预防普外手术或骨科手术中高危病人；治疗血栓栓塞性疾病；在血液透析中预防血凝块形成
	低分子肝素钙	本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成，也可用于血液透析时预防血凝块形成。
	蚓激酶	适用于缺血性脑血管病中纤维蛋白原增高及血小板凝集率增高的患者
化学药	奥拉西坦	适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍
	吡拉西坦	适用于脑动脉硬化症、脑血管意外所致的记忆和思维功能减退、老年精神衰退综合征、老年性痴呆、儿童智力下降等。
	长春西汀	适用于脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等。
	法舒地尔	改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状

我国脑卒中（中风）临床用药市场究竟有多大？

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