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为什么肿瘤会发生耐药，怎么破解？

生物360 · 公众号 · 医学 · 2021-02-08 08:30

正文

前言

耐药性仍然是癌症患者获得有效持续治疗的主要障碍。

癌症耐药性问题与传染病有一定相似性。药物最初使用时，都展现出很好的治疗效果，令人欣喜，但是很快病原微生物或者肿瘤就表现出药物耐受，阻止了药物的进一步发挥治愈的效果。

通过不同作用机制药物的联用，克服单一药物的耐药，最早在感染性疾病中使用，后来肿瘤治疗借鉴这种方案。但是仍旧无法全部克服耐药的问题。

肿瘤耐药的生物学基础

生物学基础简单分为三个部分

1. 靶向药物及靶点

2. 肿瘤细胞群体

3. 特定宿主环境

肿瘤负荷及生长动力学

肿瘤的负荷与治愈率之间通常存在着相关性。许多类型的肿瘤，诊断时肿瘤的大小（或血液肿瘤的细胞数）是估计预后最常用的变量；较大的肿瘤与转移风险的增加有关。

早期模型，如“对数杀死”假说，提出将多种药物结合起来，在多个周期内单独杀死对数分裂的细胞，可以连续减少肿瘤负担，直到疾病完全根除。

这个观点下，Goldie–Coldman是一个著名假说：癌症含有耐药克隆的概率取决于突变率和肿瘤的大小。

虽然肿瘤大小是耐药性的关键决定因素之一，但肿瘤生长速度和治疗引起的生长动力学变化，在治疗和耐药性反应中也起着至关重要的作用。肿瘤生长动力学（从惰性到侵略性）是高度可变的。高速度生长的肿瘤则可能对化疗非常敏感。

Norton–Simon模型可以非常好的解释治疗后肿瘤生长和消退。根据这个模型，在肿瘤较小时，肿瘤细胞呈指数增长，到足够大时，进入平台期。药物使肿瘤缩小，可改变肿瘤生长动力学，肿瘤可能因此重新进入指数增长期。因而在肿瘤治疗过程中，需要阻止这种肿瘤的快速增长，有了剂量密集化疗的概念：药物的最有效剂量给药时间间隔，尽可能缩短。这个方案被用于早期乳腺癌和卵巢癌。但这个方案，只是增加有效药物的疗效，并不能让无效药物变为有效药物。

肿瘤异质性

肿瘤异质性是肿瘤细胞耐药主要原因之一。肿瘤细胞时间和空间上的多种突变，产生基因组改变，产生异质性肿瘤细胞混合体。

伴随选择压力（外源性暴露、内部环境动力学和癌症治疗本身），可能导致靶向肿瘤细胞克隆消失，获得新的耐药突变，信号和表观遗传学的适应性反应，最后，肿瘤表型的完全变化。点击链接可以进一步阅读：抗癌药物压力下肿瘤细胞进化。

一些单细胞分析的手段，正在被用于研究肿瘤异质性。点击链接进一步阅读：液体活检结合单细胞技术重新解读肿瘤异质性

免疫系统和肿瘤微环境

肿瘤微环境：由肿瘤细胞，免疫细胞，基质和血管等组成。

多种机制介导耐药：

阻止肿瘤细胞的免疫清除
阻碍药物吸收
旁分泌生长因子促进癌细胞生长
增加抑制性免疫细胞
分泌抑制性细胞因子
增加免疫检查点

不可成药的基因驱动

虽然肿瘤研究耗费了大量的科研及药物开发的力量，但是还有很多癌基因及抑癌基因无法成药，如MYC, RAS 和 TP53。阻止MYC二聚体的小分子蛋白，P53共价结合的小分子化合物等，在开发中，希望有突破。

选择性治疗的压力

肿瘤和肿瘤的生态环境中，肿瘤治疗方法是一个主要的诱导剂。传统的化疗和放疗会引起基因组不稳定，对于肿瘤细胞，免疫细胞都有影响，并减弱抗肿瘤反应。

靶向治疗下，变化更微妙，分为早期适应性反应和长时间暴露后的获得性抵抗。

适应机制：信号通路负反馈，表观遗传调节导致平行通路激活及原始通路重激活。

获得性耐药：长期的临床反应之后肿瘤再生，其他机制包括在靶本身上出现新的激活突变、通路改变甚至组织学改变。可以参考阅读：细胞可塑性：肿瘤细胞逃避抗癌药物途径

抑癌基因突变（如PTEN）也是机制之一。抗癌药物压力下肿瘤细胞进化

克服耐药

早发现

肿瘤负荷和克隆多态性低的情况下，肿瘤耐药发生比例低。实现的两个方法：第一，早期发现疾病；第二，采用最有效的前期治疗，最大限度地消除肿瘤。

但是现在检查方法的灵敏度和特异性都还不足，检测有创性，也降低了检测的依从性。液体活检（CTC和ctDNA），通过无创检测，增加了检测方法的依从性，但是特异性和灵敏度仍待继续提高。ctDNA测试主要集中在检测可操作的基因组改变，包括单核苷酸变异体（SNVs）、拷贝数改变和结构变异体。

可以阅读相关内容：液体活检生物标志物对非小细胞肺癌诊治的意义

获得深度反应

即使少数残留克隆的持续存在也不可避免地导致肿瘤的再生，根除肿瘤残余病灶势在必行。

获取深度治疗反应，不同的治疗方式有不同的策略，包括剂量优化，流程，和联合用药模式。

化疗：疗效的上限不是疗效曲线的稳定性决定，而是由毒性和治疗指数决定的。

在血液肿瘤和生殖细胞肿瘤，通过自体造血干细胞再灌注，大剂量化疗后挽救骨髓功能，已经克服了骨髓耐受性限制的剂量阈值。

优化化疗敏感性是癌症治疗的目标，深化治疗反应的另一个策略是通过肝血管局部化疗，部分成功。

抗体偶联药物（ADCs）提供了一种更佳的方法来提供更高剂量的化疗，2019年年末2020年年初，4个ADC药物（Roche：Polivy；西雅图遗传：Padcev；第一三共/阿斯利康：Enhertu，Roche：Kadcyla中国上市）密集获批，还有多个药物在后期临床。但是ADC药物治疗，也受到治疗指数的限制。第一三共的Enhertu DS-8201a，则在低表达HER-2的乳腺癌中展现出极好的治疗效果。

通过检查点阻断免疫治疗，所引起的反应的深度和持久性，已经为一小部分转移性癌症患者带来极好的治疗效果。

为什么肿瘤会发生耐药，怎么破解？

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