AD：华西/麻总团队发现，HDAC11是阿尔茨海默病的新靶点，并开发出可入脑强效HDAC11选择性抑制剂

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阿尔茨海默病的疾病修饰疗法中，针对β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和过度磷酸化的tau蛋白的治疗效果有限，这可能与病理机制的高度复杂性尚未被完全解读有关，也促使研究人员在扩展对疾病机制的了解和研发相应的新治疗策略方面不断努力。

此前的研究表明，表观遗传酶—— 组蛋白脱乙酰酶（HDAC） 家族能够去除组蛋白中的乙酰基来调节基因表达，在AD患者大脑中，HDAC6存在异常表达，可导致过度磷酸化tau水平升高和神经原纤维缠结形成，从而引起神经元功能障碍，为通过表观遗传学机制治疗AD提供了一种新的潜在策略。

在今天的 Alzheimer’s & Dementia 杂志上，四川大学华西医院和哈佛医学院麻省总医院的研究人员合作发表研究[1]。

他们发现， HDAC11在AD患者大脑中显著增加，与淀粉样蛋白病理和神经炎症标志物有关 ，据此，研究人员开发了 可进入大脑的HDAC11选择性抑制剂PB94，在小鼠模型中，经PB94治疗后，小鼠的淀粉样蛋白负荷和神经炎症减少，认知功能得到改善。

HDAC11是IV类HDAC家族成员，它在大脑中高度表达，并在调节免疫反应和炎症中发挥重要作用，这使得研究人员对它与AD的关系产生了兴趣。

他们收集了健康人和AD患者死后的大脑组织切片，发现与健康人相比， AD患者的大脑中的HDAC11水平确实显著升高，并且与淀粉样蛋白沉积存在关联。 在5xFAD模式小鼠大脑中，也发现了表达水平较高的HDAC11，与人类AD患者一致。

健康人和AD患者的大脑组织切片比较

研究人员推测，使用强效选择性HDAC11抑制剂或许能够改善AD相关神经病理变化。但是已有的HDAC11抑制剂数量不多，且无法进入大脑，因此研究团队自己开发了一种能够进入大脑的选择性HDAC11抑制剂PB94。

PB94是一种基于金刚烷的异羟肟酸，具有 强抑制活性，对HDAC11的选择性是其他HDAC亚型的40多倍。 在小鼠中的PET成像显示出优秀的大脑渗透能力和体内代谢稳定性。在不久前的研究中，研究人员证实，在神经性疼痛小鼠模型中，PB94能够降低脂多糖诱导的小胶质细胞BV2细胞中的白介素-10（IL-10）表达，减轻神经炎症。

PB94的结构和对不同HDAC亚型的选择性

因此，研究人员这次将它应用于对AD的治疗中。同样是在小胶质细胞BV2细胞中，研究人员发现， 较高浓度的PB94显著增加了细胞对Aβ42的吞噬，且没有对细胞产生不良影响。