【4232】破局38年困境：中国首款针对PIK3CA靶点突变的新药伊赫莱重塑HR+/HER2-乳腺癌精准治疗版图

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中HR+/HER2-亚型约占全部乳腺癌的70%，其治疗策略和临床预后备受关注。在乳腺癌的复杂分子机制中，PI3K-AKT-mTOR信号通路尤为关键，参与调节细胞的生长、增殖、代谢和存活，其异常活化促进肿瘤的发生发展，且与乳腺癌内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗、化疗和抗HER2靶向治疗耐药密切有关。PI3K作为通路的第一关, 靶向PI3K治疗可抑制多个下游信号，抓住肿瘤生物学中最全面的治疗选择。在HR+/HER2-乳腺癌中，约35%-40%的患者存在 PIK3CA 基因突变 [1] ，该突变通过激活PI3Kα催化亚基p110α，引发下游信号级联反应，导致内分泌治疗敏感性降低和CDK4/6抑制剂继发耐药。

值得注意的是，相比欧美国家，中国人群 PIK3CA 突变率更高 [2] ，而 PIK3CA 突变的晚期乳腺癌患者总生存期相比 PIK3CA 野生型患者明显更短（ PIK3CA 突变 vs PIK3CA 野生型：26.9个月 vs 37.8个月）。此外，真实世界数据显示一线治疗 PIK3CA 突变原发/继发内分泌耐药患者预后更差，中位PFS仅为6.47个月和3.48个月。临床中较大未满足的治疗需求推动了PI3K抑制剂的研发。

从1988年 PIK3CA 靶点发现以来，PI3K抑制剂开发历经波折。早期泛PI3K抑制剂因广泛抑制，导致副作用较大，多款药物因疗效有限且不良反应严重研发失败。伊那利塞是新一代口服、强效的高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，其独特的双重作用机制显著增强了药物疗效，并扩大了安全性窗口，使其能够与其他抗癌药物联合使用，从而实现对PI3K通路的持续抑制，并最大化抗肿瘤效果。该药物通过变构位点精准结合PI3Kα催化亚基p110α，对α亚基的亲和力较β、γ、δ亚基高出300倍以上。此外，伊那利塞可激活E3泛素连接酶系统，诱导突变型PI3Kα蛋白通过蛋白酶体途径降解，实现对PI3K信号通路的持续抑制 [3-5] 。

INAVO120研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估伊那利塞或安慰剂联合哌柏西利和氟维司群用于 PIK3CA 突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗效果 [1] 。研究纳入了325名来自28个国家的患者，患者通过组织活检或液体活检（ctDNA）确认了 PIK3CA 突变状态，并在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发。该研究主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、最佳总体缓解（BOR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、患者报告结局（PROs）及安全性等。

伊那利塞组和安慰剂组分别纳入161例和164例患者，基线特征在两组之间基本均衡。患者中位年龄为54岁，约60%的患者为绝经后状态。超过80%的患者存在内脏转移，其中51.7%的患者有肝转移，整体疾病负荷较高。绝大多数患者未接受过CDK4/6抑制剂治疗（98.8%），且47.7%的患者仅接受过他莫昔芬作为辅助内分泌治疗。

表1. 患者基线特征分布

中位随访21.3个月， 伊那利塞组中位PFS取得超双倍PFS获益，达15.0个月 （对照组7.3个月）， 疾病进展或死亡风险降低57% （分层HR 0.43；95%CI，0.32-0.59；P < 0.001）（图1）。在各关键亚组中，PFS获益均保持一致，包括有无内脏转移及肝转移的患者。