Mirvetuximab soravtansine
Mirvetuximab soravtansine（以下简称MIRV）是唯一一款进入临床阶段的以FRα（叶酸受体-α）为靶点的ADC药物。该药物由ImmunoGen研发，主要用于卵巢癌适应症的单药或联合用药治疗。该药由人源化抗FRα单克隆抗体通过可切割的sulfo-SPDB链接子与靶向微管蛋白的细胞毒素DM4相连。ImmunoGen创新地通过在二硫键α位点引入两个甲基，并通过引入一个磺酰基改善了链接子的亲水性，从而克服了早期研发阶段中发现的药物在血浆循环中过于不稳定的缺点。
MIRV结构
MIRV的临床开发之旅并非一帆风顺。2015年12月，一项随机、开放标签、平行分组的III期试验（NCT02631876；FORWARD1）在美国启动以评估MIRV单药治疗相较于研究者选择的化疗治疗方案对FRα阳性晚期上皮性卵巢癌患者（n=366）的疗效。2019年初，公布的试验结果显示在主要终点无进展生存期（PFS）上未达到显著性差异 [HR, 0.98; 95% CI, 0.73 to 1.31; P=0.897]，MIRV治疗组和化疗治疗组的中位PFS分别为4.1和4.4个月。受此影响，ImmunoGen股价重挫50%。
FORWARD 1试验主要终点
虽然未达到主要终点，但在 FRα 高人群的所有次要终点中均观察到 MIRV 优于化疗的结果，包括更好的ORR（24% 对 10%）和CA-125 反应（53% 对 25%）。
FORWARD 1试验次要终点
2019年5月，ImmunoGen在与FDA举行的C型会议上报告了相关试验结果，FDA建议进行额外的III期试验，以评估MIRV在FRα阳性、铂耐药卵巢癌患者中的疗效。2019年12月，ImmunoGen宣布了一项III期单药治疗临床试验计划，该计划将包括两个III期试验：关键性SORAYA试验和确认性MIRASOL试验。
除单药治疗外，MIRV还开展了联合治疗的临床研究。其中，ImmunoGen在2021 ASCO年会上公布了MIRV与贝伐珠单抗（bevacizumab）联用治疗铂耐药卵巢癌患者的Ib/II期临床试验（FORWARD II）结果。试验结果显示，联合用药在高FRα表达患者中实现ORR为64%。
FORWARD II ORR结果
此外，针对高FRα表达患者，联合用药还在中位DOR（HighFRα 11.8m vs Medium FRα 8.3m）、中位PFS（High FRα 10.6m vs Medium FRα 5.4m）等指标上表现优异。证明MIRV联合bevacizumab治疗高FRα复发性卵巢癌具有良好的疗效。
FORWARD II mDOR结果
作为一家成立于1980年的老牌ADC药物研发企业，ImmunoGen与包括Roche、Bayer、Novartis在内的众多知名药企开展合作。值得一提的是，ImmunoGen在2000年授权Genentech的trastuzumab emtansine（Kadcyla）已于2013年获批上市。
ImmunoGen对外合作情况（根据2020年报）
在与中国企业合作方面，2020年10月，华东医药获得MIRV在大中华区的独家临床开发及商业化权益。华东医药全资子公司中美华东将向ImmunoGen支付4000万美元首付款和最高可达2.65亿美元的里程碑付款，以及约定比例的销售额提成费。
华东医药MIRV临床进展（2021半年报）
Tusamitamab ravtansine（SAR-408701）是Sanofi自ImmunoGen引进的一款ADC产品，该产品由靶向CEACAM5（又称CD66e）的人源化抗体（SAR408377）通过ImmunoGen开发的N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio) butyrate (SPDB)可切割链接子与细胞毒素DM4偶联。
SAR-408701结构图
ImmunoGen于2011年公开发表的一篇学术文章中，对相关链接子技术及发现过程进行了介绍：ImmunoGen开发了一系列huC242抗体与美登素偶联的ADC药物，抗体通过赖氨酸残基形成酰胺键连接到双功能链接子的一端，而美登素通过二硫键连接到链接子的另一端。研究表明，在结肠癌异种移植小鼠模型中，具有中等二硫键稳定性的huC242-SPDB-DM4（在二硫键的美登素侧具有两个甲基，而在二硫键的链接子侧没有甲基）显示出最佳的治疗效果。
ImmunoGen所测试链接子与美登素
目前，SAR-408701是全球唯一一款靶向CEACAM5的ADC药物。癌胚抗原相关细胞粘附分子 (CEACAMs) 共包含12个家族成员 (CEACAM1、3、4、5、6、7、8、16、18、19、20和21)，并且在正常组织和肿瘤组织中有表达异质性。
CEACAM家族成员在成长组织中的表达情况
CEACAM5自1965年起就被用作肿瘤生物标志物。CEACAM5通过同嗜性和异嗜性结合（与CEACAM1或CEACAM6）参与细胞间接触并抑制失巢凋亡。CEACAM5对失巢凋亡的抑制作用表明其在促进肿瘤发生和转移中发挥作用。研究发现，CEACAM5在多种癌症组织中表达上调。
CEACAM5在不同类型癌症中有高表达率
临床前试验结果表明，SAR-408701在多种CEACAM5阳性的异种肿瘤移植小鼠模型（结肠癌、肺癌、胃癌）中显示出抗肿瘤活性，并且具有明确的剂量-应答关系。而具有相同链接子和DM4毒素的平行对照ADC--SAR3419并未表现出抗肿瘤活性。
SAR-408701临床前研究结果
目前，Sanofi公布了SAR-408701的I/II期临床试验的结果。该项开放标签、非随机、平行分配、安全性和药代动力学I/II期试验（NCT02187848）于2014年8月启动。实验共纳入64名CEACAM5高表达和28名CEACAM5中度表达的非鳞状NSCLC患者。试验结果显示，在高CEACAM5表达组中，疾病控制率DCR（PD+SD）为64%，中位应答持续时间为5.6个月（range: 2.0-24.6 months）。
高CEACAM5表达组试验结果
在高CEACAM5和中度CEACAM5表达组中，试验预设主要终点--总体应答率分别为20% (12.3-31.7%)和7% (2.0-22.7%)。此外，在探索性研究中还发现，在高CEACAM5表达组中先前未接受微管抑制剂治疗的患者表现出更好的疾病控制效果（28% vs 15%）。
试验主要终点及探索性研究结果
目前，Sanofi正在针对NSCLC和其他实体瘤适应症开展SAR-408701单药或联合治疗方案的III期及II期临床试验。
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