【招募患者】甲磺酸阿帕替尼联合依托泊苷胶囊对比紫杉醇周疗治疗含铂治疗失败的复发性卵巢癌的Ⅲ期临床研究

1. 试验药物简介

甲磺酸阿帕替尼 是 VEGFR 抑制剂，已获 CFDA 批准上市，获批适应症是晚期胃癌。

本试验的适应症是 复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌 。

2. 试验目的

主要研究目的： 评价阿帕替尼联合依托泊苷胶囊对比紫杉醇周疗治疗复发性卵巢癌的无进展生存期

次要研究目的：评价帕替尼联合依托泊苷胶囊对比紫杉醇周疗治疗复发性卵巢癌的客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、总生存期比较不同治疗方案在复发性卵巢癌患者中的安全性和耐受性评价不同治疗方案对疾病相关症状的影响

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

试验人数： 280 人

4. 入选标准

1 患者自愿加入本研究，签署知情同意书；

2 年龄≥ 18 岁，≤ 70 岁的女性患者；

3 经病理学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；

4 减瘤术后接受过含铂方案治疗，且末次含铂方案治疗期间疾病复发 / 进展或自末次含铂治疗（至少 4 周期）至疾病复发 / 进展时间 <6 个月（ 184 个公历日）。 - 允许在两次含铂方案治疗之间，接受过不超过 1 个非铂方案治疗； - 末次含铂方案治疗完成后，仅允许接受过内分泌治疗。

5 至少有一个可测量病灶（根据 RECIST v1.1 要求，该可测量病灶螺旋 CT 扫描长径≥ 10 mm 或肿大淋巴结短径≥ 15 mm ；既往接受过放疗或局部治疗的病灶，根据 RECIST v1.1 标准明确进展后可作为靶病灶）；

6 能正常吞咽药片；

7  ECOG 评分： 0 ～ 1;

8 预期生存期≥ 12 周 ;

9 重要器官的功能符合下列要求（首次用药前 14 天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子纠正治疗的药物）：中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 109/L ；血小板≥ 90 × 109/L ；血红蛋白≥ 90 g/L ；血清白蛋白≥ 30 g/L ；胆红素≤ 1.5 × ULN ； ALT 和 AST ≤ 3 × ULN ；如有肝转移，则 ALT 和 AST ＜ 5 × ULN; 血清肌酐≤ 1.5 × ULN ；

10 非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后 8 周内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在研究入组前的 72h 内血 HCG 检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期。

5. 排除标准

1 既往（ 5 年内）或同时患有其它未治愈的恶性肿瘤，对于已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌及完成根治术后无复发 >3 年的乳腺癌除外；

2 受试者有未经治疗的中枢神经系统转移，—既往接受过系统性、根治性脑或脑膜转移治疗（放疗或手术），如影像学证实稳定已维持至少 1 个月，且已停止全身性激素治疗（剂量 >10 mg/ 天泼尼松或其他等疗效激素）大于 2 周、无临床证状的患者可以纳入；

3 有临床症状的腹水，需要穿刺、引流者或既往 3 个月内接受过腹水引流者，仅影像学显示少量腹水但不伴有临床症状者除外；

4 既往发生过胃肠道穿孔、腹腔脓肿或近期（ 3 个月以内）发生过肠梗阻或影像学、临床症状提示伴有肠梗阻者；

5 患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥ 140 mmHg 或者舒张压≥ 90 mmHg ）；

6 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（ 1 ）纽约心脏协会（ NYHA ） 2 级以上心力衰竭（ 2 ）不稳定型心绞痛（ 3 ） 1 年内发生过心肌梗死（ 4 ）房颤；有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预（ 5 ） PR 间期 >250ms 或 QTc > 470ms

7 凝血功能异常（ INR > 2.0 或凝血酶原时间（ PT ） > 16s ），具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗（允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素）；

8 随机前 3 个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡或患有脉管炎等，基线期若大便潜血阳性，可复查，复查后若仍为阳性，需要进行胃镜检查（入组前 3 个月及以内接受胃镜检查排除此类情况者除外）；

9 随机前 6 个月内发生的动 / 静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；

10 已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向（如血友病人，凝血机能障碍，血小板减少等）；

11 伴有活动性溃疡、未愈合创口或伴有骨折；

12 尿常规提示尿蛋白≥ ++ 并经证实 24 小时尿蛋白量 >1.0 g ；

13 先前接受放疗、化疗或分子靶向治疗，在治疗完成后 ( 末次用药 ) ，研究用药前不足 4 周者（口服分子靶向药为不足 5 个药物半衰期者）；先前治疗引起的不良事件（脱发除外）未恢复至≤ 1 度者（ CTCAE 5.0 ）；

14 患者有活动性感染、用药前 7 天内有不明原因发热≥ 38.5 ℃、或基线期白细胞计数 >15 × 109/L ；

15 患者先天或后天免疫功能缺陷（如 HIV 感染者）；

16 活动性肝炎（乙肝参考： HBsAg 阳性、 HBV DNA ≥ 500 IU/ml ；丙肝参考： HCV 抗体阳性、 HCV 病毒拷贝数 > 正常值上限）；

17 已发生骨转移的患者，在参加该研究前的 4 周内接受过的姑息性放疗区域＞ 5% 骨髓区域；

18 患者入组前 2 周内仍在使用强 CYP3A4 诱导剂，或入组前 1 周内仍在使用强 CYP3A4 抑制剂；

19 患者既往曾接受过阿帕替尼或其他小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗；

20 患者在复发转移阶段接受过紫杉醇周疗方案；

21 已知对任何研究药物或辅料过敏者

22 经研究者判断，患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如酗酒、药物滥用、其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到患者的安全。

6. 研究者信息