马拉韦罗(Maraviroc)于2007年8月6日获FDA上市批准，于2007年9月18日通过EMA批准，2008年12月25号通过PMDA批准。该药由辉瑞和葛兰素史克原研，由ViiV health以商品名Selzentry®在美国上市销售。
马拉韦罗能负向别构调节许多人类细胞表面存在的CCR5受体分子。趋化因子受体CCR5是HIV感染必须的协同受体，HIV病毒侵入宿主细胞的过程需要有CCR5受体分子的辅助。马拉韦罗能与CCR5分子结合，阻断HIV蛋白gp120与CCR5受体联合，导致HIV不能进入人体内的巨噬细胞和T细胞。适用于与抗逆转录病毒联合治疗成人的CCR5-向性的HIV-1病毒感染。
人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus；HIV)，即艾滋病(AIDS)，获得性免疫缺陷综合征病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)，属逆转录病毒的一种。
目前有30余种HIV-1药物得到FDA批准，其中17种是逆转录酶抑制剂(包括13种核苷类逆转录酶抑制剂及4种非核苷类逆转录酶抑制剂)，11种蛋白酶抑制剂，1种CCR5受体抑制剂(马拉韦罗)，1种整合酶抑制剂(raltegravir)以及1种融合抑制剂(T20)。但是没有一种可以完全抑制病毒感染，并且由于HIV-1突变，时常出现耐药性。
HIV的生物学周期可简单分为：入侵宿主细胞，在其内部复制，杀死宿主细胞并释放出后代病毒。HIV需要首先识别并结合宿主细胞表面的受体(分子)才能入侵宿主细胞，研究发现CD4是HIV主要识别的细胞表面受体(分子)，后续研究又发现仅有CD4分子并不能介导HIV-1的侵入，同时还需要一种或几种辅助受体。之后证实，趋化因子受体CXCR4和CCR5是HIV-1感染的辅助受体(coreceptor)，以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受关注，马拉韦罗就是针对这一靶点的药物。
针对CCR5拮抗剂的药物研究有许多，Ancriviroc是首例进入临床研究的CCR5拮抗剂，临床研究显示在高剂量下会出现明显的心脏副作用(400 mg 每天两次)，有趣的是随着对CCR5拮抗剂研究的深入，人们发现hERG是经常出现的副作用，这也导致大量关于CCR5拮抗剂的临床研究被迫停止。之后的研究皆在实现高选择针对CCR5但不引起hERG，Aplaviroc临床实验时发现严重的肝毒性，于2005年被叫停。Vicriviroc由先灵葆雅(2009年被默沙东收购)研发，曾进入临床三期，2010年因某些原因停止对该化合物的研发。
马拉韦罗(分子1)，通过逆合成分析将化合物从碳-氮键处断裂，分解为2 (4，4-二氟环己甲酸砌块)，3(苯丙胺砌块)，4(莨菪烷三氮唑砌块)三个合成砌块。
砌块4的合成路线：起始原料为商品化N-苄基托品酮(5)，与羟胺缩合得到肟(6)，在钠/戊醇单电子还原条件下得到伯胺7。酰基氯与7在Schotten-Baumann条件下得到酰胺8，之后在三氯氧磷(后期研究发现五氯化二磷效果更好)存在的条件下得到亚胺酰氯，继续与乙酸肼在甲苯为溶剂，对甲苯磺酸(p-TsOH)催化条件下反应生成分子9，最后加氢脱苄基保护基得到分子4。
在药物分子中引入氟原子会改善药物分子的药理学性质，马拉韦罗最初使用DAST作为氟源，二乙胺基三氟化硫(DAST)是一种商品化试剂，该试剂热不稳定，所以存在安全性隐患。10与DAST反应会以1:1的比例得到两种无法分开的分子11和烯基氟化物12，主要是因为DAST与10发生反应很难控制产物选择性。之后改变反应温度，试剂当量，溶剂等反应条件，试图改善产物与副产物比例，但没有成功。
研发人员最终没有更换氟源，所以需要面对的难点在于氟化反应之后副产物12与主产物11极性相似，无法通过常规方法分离。解决方法是让混合物继续反应，在Upjohn条件下反应，目标产物11在该条件不会反应，而12会转化为极性更大的13，通过柱层析就可以分离。11在氢氧化钠(NaOH)条件下经皂化反应，重结晶得到羧酸2。
分子15为商品化试剂(也可以通过外消旋的14用L-酒石酸拆分再Boc保护得到)，由15出发使用DIBAL-H(二异丁基氢化铝)作为还原剂，将酯15还原为醛16，但是要严格控制反应温度，避免过度还原。之后经过还原胺化将分子16与4偶联得到分子17，三氟乙酸条件脱Boc保护得到分子18，最后一步是在Carbodiimide polymer(碳二亚胺聚合物)参与的条件下与分子2偶联得到分子1。
在大规模生产之前，首先需要解决的是DAST在生产过程的安全性和再生性问题，并且反应后产物11与副产物12无法分离。最终该氟化过程由一家独立公司完成，并且该公司可以用氟化氢(HF)做为氟源实现大规模生产19。分子19与商品化原料20偶联得到酯21，之后虽然尝试许多还原方法，但均出现过度还原生成醇22的情况，由于这一过度还原问题始终解决不了，所以只能使用还原再氧化的策略，以硼氢化钠(NaBH4)为还原剂得到分子22，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)作为氧化剂对其氧化得到醛23，最后与4发生还原偶联得到1。同样，整个合成路线的顺序也进行了调整，含氟模块在合成早期就偶联到母核上。
马拉维若已经上市很长一段时间，并且在临床上已经发现耐药病毒。现在的抗艾滋病药物虽然已经能够有效缓解病毒的传播，但是无法做到彻底根治。由于艾滋病病毒本身具有高突变性，能够不断调整，改变与宿主蛋白或信号通路之间的作用，以促进自身的生长和传播，所以临床上经常会出现耐药性问题，而这也是所有抗病毒药物都需面临的挑战。
参考来源：
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8.药渡数据库
