周末文摘 | 真实世界研究与中药审评机制创新探讨

李阳，罗兴洪，曾渝 ^＊ .真实世界研究与中药审评机制创新探讨[J].中国食品药品监管.2025.1（252）：28-35.

李阳

沈阳药科大学

LI Yang

Shenyang Pharmaceutical University

罗兴洪

江苏中药产业研究院

LUO Xing-hong

Jiangsu Traditional Chinese Medicine Industry Research Institute

曾渝 ^＊

海南南海健康产业研究院

ZENG Yu*

Hainan South China Sea Health Industry Research Institute

目的：论述真实世界研究对于中药注册标准以及中药创新的重要意义及其实施步骤。方法：基于黑箱理论建立中医药辨证论治的双黑箱模型，分析比较中药真实世界研究和临床随机对照试验在中药注册研究中的适用性。结果：通过黑箱模型研究可以清晰地看到，基于现代医学的国际金标准临床随机对照试验方法与中医药理论体系在某些方面存在着一定的矛盾，真实世界研究更契合中医药双黑箱的诊治模式，真实世界研究不应该仅仅作为临床随机对照试验的补充，而是可以在中药审评机制创新和中药研发创新中承担起更多的责任和使命。结论：对真实世界的探索有望为开拓中医药的发展提供新的路径，可以为中药注册标准的国际化开辟新的实施路径。探索适合中药创新的中国真实世界研究标准和落地政策对于中药注册标准的发展以及落实“一带一路”政策都具有十分重要的意义。

Objective: This study explores the significance of real-world study (RWS) for the registration standards and innovation of traditional Chinese medicine (TCM), along with its implementation steps. Methods: A dual Black Box model, based on the Black Box theory, was established to analyze and compare the applicability of RWS and randomized controlled trials in TCM registration research. Results: The study highlights that contradictions exist between the international gold standard of randomized controlled trials, rooted in modern medicine, and the theoretical system of TCM. RWS aligns more closely with the dual Black Box diagnostic and treatment model of TCM. RWS should not be considered merely as a supplement to randomized controlled trials but as a pivotal approach with greater responsibilities in the innovation of TCM evaluation mechanisms and research and development. Conclusion: Real-world exploration presents promising new pathways for the development of TCM and the internationalization of TCM registration standards. Developing RWS standards tailored to TCM innovation and implementing relevant policies are of great significance for advancing TCM registration standards and supporting the implementation of the "Belt and Road" initiative.

中药审评机制；真实世界；黑箱理论；中药创新；药品注册

traditional Chinese medicine evaluation mechanism; real-world study; Black Box theory; traditional Chinese medicine innovation; drug registration

中医药是中华民族的瑰宝，中药在治疗疾病、维持人体健康方面发挥着重要作用。但国内中药新药的研发一直处于瓶颈期，2022 年国家药监局受理了49 件（46 个品种）创新中药的注册申请，同比减少了9.26%，远低于创新化学药品的1075 件（481 个品种） ^[1] 。这与《“十四五”中医药发展规划》中提到的“ 中药新药创制活力增强” 的目标仍有差距 ^[2] 。放眼全球， 中药在欧美等发达国家和地区上市的情况也不甚理想，例如复方丹参滴丸通过二十多年的努力至今仍未在美国成功上市。如果仍旧继续遵循现有的以国际金标准， 临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT） 为重要基础，中药新药的发展或将面临无法逾越的障碍。跳出目前框架的限制，勇于探索，发展适合中药创新的注册标准具有重要意义。目前，在药械领域，真实世界研究（real-world study，RWS）及数据在产品上市审评审批中发挥着辅助性作用， 其中在3 个方面值得关注，分别为：扩大适应症、儿童疾病用药和罕见病用药、中药 ^[3] 。这为探索适合中药创新的中国标准提出了明确的方向和更高的期望。基于此，本研究比较了RWS 和RCT 的异同，并通过控制论、系统论中经典的黑箱理论进行模型研究，以探讨RWS 是否更适合中药注册。

中药RWS 与RCT 在方法和目的上存在一些异同。相同点在于，二者都是通过临床研究来观察新药治疗疾病的有效性、安全性等，为药品注册提供临床数据。不同点在于：①临床试验信息收集路径不同。中药RWS 在真实的临床实践中进行，通过收集和分析中药治疗效果的数据，以评估中药在真实世界中的疗效和安全性；而RCT 是基于随机分组的试验设计，通过比较新药或新疗法与安慰剂或标准治疗的效果，来评估新药或新疗法的疗效和安全性。②判断有效性的角度不同。中药RWS 更注重中药在实际临床应用中的效果，具有更高的外部有效性；而RCT 则更注重内部有效性，即在严格控制其他干扰因素的情况下，评估新药或新疗法的特定效应。③有效性证明过程不同。中药RWS通常采用观察性研究设计，通过收集和分析大量的真实世界临床数据，来评估中药的治疗效果；而RCT 则采用试验性研究设计，通过随机分组、双盲、安慰剂对照等方法，来评估新药或新疗法的效果。

2.1 黑箱理论简介

黑箱理论来自美国著名学者诺伯特创立的控制论 ^[4] 。黑箱理论是一种理论框架，其主张将复杂的系统视为一个“黑箱”，即不关注系统内部的具体机制，而是从整体的角度来研究系统的行为和效果。黑箱理论认为，在一个复杂的系统中，各个组成部分之间相互作用、相互影响，而系统的行为和效果是由这些相互作用所决定的 ^[5] 。

具体在应用黑箱理论时，要通过黑箱的两端进行控制，即把外部对黑箱的影响作为输入端，把黑箱对外部的反应作为输出端，来定量或定性认识系统的功能特性和行为方式（图1）。

2.2 中医药辨证论治的双黑箱模型

辨证论治和整体观念是中医药认识和治疗疾病的理论基础，其把发生疾病的整个人体视为黑箱， 而不是单纯研究人体的某一个疾病。在辨证阶段， 中医将致病因素作为输入端， 例如外感六淫、内伤七情、痰饮、血瘀等，然后通过望、闻、问、切来辨识人体的症状，获得黑箱输出端的信息（图2）。只有从输出的症状信息中探求出输入的原因， 才能“ 知犯何逆， 随证治之”。

论治，就是在系统辨证的基础上通过获取药物作用于机体后的反应，来总结治疗规律和检验辨证。它把中药每一个具体成分与人体对应的反应看作黑箱，通过将药物整体与人体反应对应，来观察药物在疾病过程中所发挥的作用，而不是寻找在疾病发展过程中起主要作用的具体成分。在论治阶段，输入端是单一中药或者中药配伍，输出端是症状的改善（图3）。因此，辨证论治是控制论、系统论、信息论在中医药方面的综合体现。中医通过在真实世界中反复实践，积累了大量真实世界人体黑箱输入和输出的数据，为中医药理论的形成奠定了基础。

2.3 黑箱理论框架下中西医的区别

本质上，中西医都是应用黑箱理论治疗疾病，即都把人体作为黑箱，不同的是，西医主要关注点是在人体黑箱内，对局部白箱涉及部分产生作用的指标进行研究，这些指标往往单一而具体，适合用RCT 进行研究（ 图4）。中医则是在人体黑箱外，直接针对整个人体黑箱进行研究，涉及因素复杂，适合用大样本RWS进行研究（图5）。

基于黑箱理论对中医药诊疗过程进行剖析，不难看出，中医药辨证论治本质上就是直接针对整个人体黑箱系统进行多维、个体化的诊断和干预，而RCT 的应用更倾向于在人体黑箱内，对局部具体的指标进行研究。这提示在源头上，RCT 的应用就与中医药理论存在一定的冲突和矛盾。黑箱理论可以提供一种理论框架来研究和解释中药多成分治病的整体行为和效果，而中药RWS可以提供大量的临床数据来支持和验证这种理论框架，二者综合应用有利于促进对中药治疗效果的理解和探索，推动中药临床研究方法的拓展与创新。

在辨证论治和整体观念的理论基础上，如果以RCT 作为中药主要研发的路径和上市审评依据，会面临诸多困境和限制，具体体现为：①中医药理论是以发生疾病的整个人体系统为研究对象，而不是单纯研究人体的某一个疾病或者某一个具体指标；而RCT 的思路则是依据某个疾病所关联的部分单一指标设置研究终点。理论上，适用于西医治疗思路的RCT 金标准与中医治疗的思路存在矛盾。中医和西医分属于两个不同的医疗体系，二者对于诊断、治疗、疗效评价的理念和思路有着本质的不同。中药新药完全套用RCT 的思路生成证据，会大大缩小中药新药开发的空间，降低效率。②同一个疾病可能有多个证候，一个证候可能表现为多个疾病。RCT 往往按照同一个疾病进行分组比对，但从中医的角度来讲，两组患者虽然疾病名称相同，但证候有可能不同，如果此时直接进行比较则无法得出干预组和对照组疗效差异的有效结论。若在设定组别时将同一中医证候包含的所有不同病种进行一一分组，则易出现分组过多且不均衡的问题，不利于开展RCT。③综合干预是中医治疗的一大特色，其对于患者健康的改善是多维度的、非线性的，而RCT 研究终点的设计难以全面体现中药的优势，也很难体现综合干预对患者疾病改善的意义。④现有的中药临床试验是借鉴现代医学的临床研究模式开展的，但中医与西医在医疗模式、对疾病的认识等方面存在本质上的不同，使得中医临床的一些优势疗法很难在RCT 中实现。例如中医八法中的吐法和下法，现代医学大多将其归于不良反应，在一定程度上限制了中药新药的研究。

RWS 的理念与中药系统、多维、非线性的辨证思维相契合,也符合“从临床中来、到临床中去”的经验医学传统。现阶段中药的使用也多源于临床经验的总结，从本质上来说，中药干预措施就是从真实世界数据（real word data，RWD） 中诞生的真实世界证据（real world evidence，RWE）， 探索适合中药注册的RWE 中国标准对于中药新药的发展具有重要意义。

近年来，RWE 研究迅速兴起，相关政策频出，为我国探索适合中药RWE 的中国标准奠定了基础。在国外，比较标志性的文件是2016 年美国国会公布的《21世纪治愈法案》（ 21st Century Cures Act ），批准美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 可使用RWE 取代传统临床试验，进行扩大适应症的研究。2018 年12 月，FDA 正式发布了《真实世界证据计划框架》（ Framework for FDA's Real-World Evidence Program ），以指导未来用于新药审评审批的RWS 开展及相关政策标准的制订 ^[6] 。在我国，2020 年国家药监局发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》 ^[7] ，是我国首个关于RWE支持药物研发与审评的指导文件。同年，国家药监局发布《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》 ^[8] ，强调中药的研制应当符合中医药理论，注重体现整体观及中医药原创思维，注重临床实践基础；特别提出中药人用经验是指在长期临床实践中积累的用于满足临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊疗认识的概括总结。2021 年国务院办公厅印发《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》 ^[9] ，要求充分利用数据科学等现代技术手段，建立中医药理论、人用经验、临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系，积极探索建立中药RWS 证据体系。同年，国务院办公厅发布的《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》 ^[10] 要求，建立“三结合”中药特色审评证据体系，探索开展药品RWE 研究。2021 年 12月发布的《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》 ^[11] 要求，探索发挥RWE 的作用、鼓励医疗机构中药制剂向中药新药转化。以上相关法规和政策文件，为中药RWE 用于药品注册指明了方向，提供了政策基础。

4.2 技术可行性

从中医药数据库建设的角度来看，我国已经积累了一定的研究基础。例如中国中医科学院中医药信息研究所进行了中医药数据库的开发，目前构建了包括中医药期刊文献数据库、疾病诊疗数据库、各类中药数据库、方剂数据库等在内的48 个子数据库，数据总量220余万条，为中医药研究提供了基础数据 ^[12] ；中国中医科学院大数据中心组织建设了中医药大数据中心，建立了中医药临床数据共享系统，完成了6000 余种临床疾病模板库，形成了中医药数据标准和共享管理，搭建了具有中医特色的健康云平台 ^[13] 。此外，国内诸多学者也进行了具体的尝试并提出宝贵建议，如庄严等 ^[14] 建立了适合中药的上市后再评价医院信息系统“真实世界”集成数据仓库，并对其设计方法进行了探讨。

从中药RWE 技术角度出发，国内也有诸多探索。例如中华中医药学会发布《中医药真实世界研究技术规范——证据质量评价与报告》，规范了RWE 的分类、证据评价原则及要点等，为RWE 在中药新药研究中的应用定位和合理使用给予指导 ^[15] ；陈秋平等 ^[16] 深入探讨了基于RWD的证候类中药新药研究问题的解决策略；孙鑫等 ^[17] 制定了《中国中成药真实世界研究技术指导原则》，为开展中成药RWS 提供了技术指导；李培等 ^[18] 对RWE 如何支持医疗机构中药制剂转化为新药提出了新的思考。这些研究成果表明，中药RWE 研究已经具备了较好的技术可行性。

5.1 第一阶段：标准研究（2025~2026 年）

因为中医药的治疗理论和西医有很大差别，而现行的RWS相关政策主要针对西药新药研发设计。建议药品监管部门组织中医药、真实世界等领域有关专家、教学科研单位、社会组织等，起草针对中药RWS 的技术指导规则。在相关文件的起草过程中，应充分考虑中医药辨证论治的特点，形成真正契合中医药理论的真实世界标准和规则。

5.2 第二阶段：试点探索（2027~2029 年）

建议在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区、粤港澳大湾区等积累了大量真实世界经验和基础的地区，按照前述相关技术指导规则先行试点中药RWS。建议对开展中药RWS 的品种建立一定的筛选标准，比如可以从积累了一定经验的医疗机构中药院内制剂入手，考虑在临床上积累了一定样本的RWD 后， 经过专家综合分析研判、论证以及药品监管部门的审评，酌情批准相关RWE 可用于某一区域注册申请或者免临床研究。

5.3 第三阶段：形成适合的中国标准， 全面推广（2030~2035 年）

结合试点地区积累的中药RWS 经验，修订、完善相关技术指导规则，形成真正鼓励中药创新的真实世界中国标准并在全国全面推广。此外，同步修订相关法律法规，完善与其他政策的衔接。

5.4 第四阶段：中药创新药及其注册审评标准国际化（2036 年及以后）

中药真实世界中国标准在国内成熟、推广后，可通过发表高质量的学术文章等形式逐步扩大其在国际的影响力，并进一步出台、完善相关鼓励政策，将真正的中药创新药及其注册审评标准推向国际舞台，造福更多患者。

6.1 对于改进现有中药注册标准具有实际价值

中药注册标准RWS 可为中药的研发和应用提供更多的证据和指导，促进中药行业高质量发展，同时也有助于中西医结合诊疗和中药质量的提升。具体表现在：①丰富中药新药注册证据。中药注册标准RWS 可以通过大规模数据收集，提供更多的证据来支持中药的疗效和安全性。这对于中药的研发和推广具有重要意义。②优化治疗策略。通过研究中药在真实世界中的使用情况和疗效，可以为临床医生提供更准确的治疗策略和指导，帮助其更好地选择和应用中药。③促进中西医结合诊疗发展。中药注册标准RWS 可以为中药在综合治疗中发挥的作用提供更多依据，推动中西医结合的发展。④推动中药质量标准提高。中药注册标准RWS 可以通过观察和分析中药的使用情况和疗效，为中药质量标准的制定提供参考，促进中药质量的提高。

6.2 对于中药注册标准创新发展具有前瞻意义

中医药是一套极为复杂的医学科学体系，整体观念、辨证论治和个体诊治是其精髓所在 ^[19] 。结合黑箱理论，中医是把人体整个系统作为黑箱进行诊治， 涉及指标复杂而系统， 更适合用RWS 的方法进行研究，而目前国际公认的RCT 金标准涉及指标往往是人体局部的单一指标，以RCT 作为中药注册中的主要参考标准，会让中药创新负重而行，处处受限。而对中药RWS的探索有希望为中医药的发展和中药注册标准的国际化开辟新的路径。

6.3 对于RWE 发展的意义

目前RWE 的定位仍然是RCT 的补充及辅助，各国及地区的药品监管部门对RWE 始终持谨慎态度，这在一定程度上限制了RWE 的发展，难以完全发挥RWE 的优势。而在中医药领域的探索，将会为RWS 真正意义上的发展提供广阔的天地，可以使开展RWE 研究成为中药研发领域的常规化方法。

6.4 对于“一带一路”战略的意义

近年来，我国中药在“一带一路”沿线国家和地区的出口规模呈快速增长趋势，但仍面临着医药文化差异大、中药产品海外注册困难、中药出口贸易壁垒等困难，具体表现为“一带一路”沿线国家和地区多采用西药的注册制度来管理中药，这种注册规则主要适用于单一成分的化学药物，而对于成分复杂的中药来说较难实现[20]。建议在59 国人员入境海南免签政策的支持下，在海南设立“中药多人种群体有效性真研数据库研究中心”，合理收集分析中药在不同人种中应用的RWD，研究中药在不同人种中的有效性，并以海南为中心，分设海外“区域中药真研数据研究中心”和“中药真研试验室”，通过海量RWD 和试验数据，建立真正适合中药注册的RWE 标准，并逐步影响“一带一路”沿线国家和地区，对解决中药产品海外注册困难、推进中医药高质量融入共建“一带一路”、促进中药注册标准和中医药产品走出国门具有重要意义。

RCT 和RWS 是目前创新药注册研究的两种主要方法，结合基于黑箱理论建立的中医药诊治模型，RWS 对于促进中药创新和中药注册的发展具有更加重要的意义。在国家高度重视中医药发展的背景下，探索中药RWE标准，对中药审评机制进行创新，让RWS 和RWE 承担更多的责任和使命，有利于促进中药研制创新，推动中医药事业和产业高质量发展。

李阳，硕士研究生，沈阳药科大学。专业方向：药事管理研究

曾渝，博士，海南南海健康产业研究院，教授。专业方向：药事管理与大健康研究