他汀作为降低胆固醇药物的基石，目前也是心脑血管疾病防治的一线用药。然而，由于他汀的用药人群广泛，对其长期服用的不良反应，都会引起很大的争论。目前，比较明确的是，长期服用他汀可能造成部分患者的肝功能异常、可能造成横纹肌溶解性的肌痛。然而，他汀通过对代谢的影响可能造成的血糖升高，乃至增加新发糖尿病的风险，这一观点一直存在争议。同时，关于他汀具体能引起血糖多大幅度的影响，有没有量效反应关系，作用时间如何，都没有循证医学的证据。近期，LANCET：Diabets & Endocrinology发表了一项患者水平的Meta分析，探讨了这一话题。
本研究基于CTT合作组织的个体参与者数据，对随机对照试验中他汀类药物治疗进行了荟萃分析。纳入标准的试验为他汀类药物治疗的双盲随机对照试验，计划持续时间至少2年，且参与人数不少于1000人。研究收集了所有符合条件的试验中的糖尿病相关不良事件、治疗措施和血糖水平数据。荟萃分析评估了他汀治疗对新发糖尿病（通过糖尿病相关不良事件、新的降糖药物使用、血糖浓度或糖化血红蛋白HbA1c值定义）的影响，以及对已患糖尿病患者血糖控制不佳（通过血糖控制不佳、降糖药物使用增加或HbA1c增加≥0.5%定义）的影响。根据预先设定的方案，使用标准的逆方差加权荟萃分析方法对这些结果的影响进行了分析。
研究结果显示：在参与CTT合作的试验中，共有19个试验比较了他汀与安慰剂（共123,940名参与者，其中25,701人即21%患有糖尿病；中位随访时间为4.3年），以及4个试验比较了高强度与低强度他汀治疗（共30,724名参与者，其中5,340人即17%患有糖尿病，中位随访时间为4.9年）。与安慰剂相比，低强度或中等强度他汀治疗导致新发糖尿病的比例增加了10%（39,179名被分配接受他汀治疗的参与者中有2,420人[每年1.3%]，而39,266名被分配接受安慰剂的参与者中有2,214人[每年1.2%]；RR为1.10，95% CI为1.04-1.16），而高强度他汀治疗导致的比例增加了36%（9935名被分配接受他汀治疗的参与者中有1,221人[每年4.8%]，而9859名被分配接受安慰剂的参与者中有905人[每年3.5%]；RR为1.36，95% CI为1.25-1.48）。对于每个试验，接受安慰剂治疗的参与者中新发糖尿病的发生率主要取决于至少有一次随访HbA1c测量的参与者比例；这一比例在高强度试验中远高于低强度或中等强度试验。因此，两种类型试验中绝对额外风险的大小主要取决于HbA1c测量的频率，而不是与他汀治疗相关的风险比例增加。在没有基线糖尿病的参与者中，低强度或中等强度他汀治疗和高强度他汀治疗均使平均血糖增加了0.04 mmol/L（95% CI为0.03-0.05），而低强度或中等强度他汀治疗使平均HbA1c增加了0.06%（0.00-0.12），高强度他汀治疗使平均HbA1c增加了0.08%（0.07-0.09）。在有基线血糖测量的参与者中，约62%的新发糖尿病病例是在基线分布的上四分之一中的参与者。他汀治疗对新发糖尿病的相对影响在不同类型的参与者中以及随时间变化都是相似的。在有基线糖尿病的参与者中，与安慰剂相比，低强度或中等强度他汀治疗和高强度他汀治疗的血糖恶化的RR分别为1.10（95% CI为1.06-1.14）和1.24（95% CI为1.06-1.44）。
本研究通过对RCT研究的Meta分析发现，他汀确实具有升高血糖的作用，而且存在量效关系。具体而言，低中强度和高强度的他汀治疗分别可以引起血糖0·04和0·06mmol/L的升高。因此，低中强度和高强度的他汀分别可能引起10%和36%的新发糖尿病的增加。然而，必须强调的事情有两点：1. 他汀引起的血糖增高幅度很小，因此这些新发的糖尿病患者其服用他汀前的基线血糖水平基本已经临近糖尿病诊断标准了。2. 他汀已被反复证明可以带来显著的心脑血管获益。因此，他汀引起轻度血糖升高带来的心脑血管风险增加已被其强大的通过降低血脂带来的心脑血管获益所覆盖了。我们看到的心脑血管获益是他汀带来的净获益。因此，我们不能因为他汀的代谢影响，因噎废食，放弃这么重要的心脑血管保护药物。
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(24)00040-8/fulltext
张毅 MD, PhD, FACC, FESC，主任医师，副教授，博士生导师。担任上海市第十人民医院泛血管病中心/高血压中心主任，科研处副处长，同济大学科管部副部长（挂职）。
兼任中华医学会内科学分会青年副主任委员，中国心血管医生创新俱乐部CCI执行委员，中国CTO老伙计俱乐部成员，上海医学会高血压学组副组长，上海市优秀技术带头人,《每日毅讯》专栏作者，上海拳击协会理事。先后主持国家自然科学基金4项。在Lancet 2020（评论性文章）、Nature Aging 2024、Adv Sci 2020、Cardiovas Diabetol 2019、Eur J Intern Med 2024、Hypertension 2011/2021等杂志发表论文，H-index 23，ESI高被引论文1篇，主要工作被2023年欧洲高血压指南引用。曾获中国中医药促进会科技进步一等奖，中华医学科技进步二等奖，上海市医学科技奖三等奖。申请21项国家发明专利，5项授权，1项已转化。
