这次夏老师选了一篇由重庆医科大学发表在《Military Medical Research》上的论文，影响因子16.7分。初看文章标题，似乎聚焦于外泌体，但深入阅读后才发现其中另有乾坤（
一篇文章有意思的地方就是在于，文章所包含的这个课题，通过假设和假设的迭代，推理推进这个课题的过程，不清楚假设或者假设迭代的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》
）。
文章的核心内容围绕着大脑缺血再灌注损伤（CIRI）展开，这是一种在缺血再灌注后影响脑功能的继发性损伤。研究团队采用细胞的氧 - 葡萄糖剥夺 / 复氧（OGD/R）模型作为体外验证手段，严谨地探究这一复杂的病理过程。由于急性缺血再灌注往往会引发线粒体裂变损伤以及自噬现象（
自噬是一种常见的细胞死亡过程，而线粒体自噬，则是细胞清除损伤后的线粒体的过程，不清楚线粒体自噬的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列
），因此这些方面成为了研究的重点。
研究开始，团队便观察到在 CIRI 发生后，线粒体裂变显著增多。而线粒体裂变的发生依赖于关键基因 Drp1，于是他们进一步深入分析了 Drp1 的表达变化。结果显示，在 CIRI 发生后，Drp1 的表达量明显上升（
这其实就是归纳法的米勒五法中，求同法的分析，通过两者的相关性，来把Drp1和CIRI结合了起来，不清楚归纳法和米勒五法的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》和《列文虎克读文献》
），这很可能是导致线粒体裂变增多的直接原因，同时，活性氧（ROS）也出现了累积现象。有趣的是，当敲减 Drp1 基因后，这些异常反应均得到了有效抑制。
紧接着，研究团队将目光转向了 CIRI 后的自噬情况，并探究其与 Drp1 之间的关联。令人惊喜的是，他们发现 Drp1 具有促进 CIRI 后自噬体形成的功能（
这里分析了LC3等常见的自噬体形成相关的标志物，LCR和p62是在自噬过程中，包括巨自噬和线粒体自噬中，都常用的靶标，将线粒体等物质包裹形成自噬体的过程，不清楚的话可以去看看《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列
），而且这一作用可以通过使用 Drp1 抑制剂或敲减 Drp1 来逆转。
此时，一个新的问题浮现出来：Drp1 促进的 ROS 生成与促进 P62 的自噬体形成之间究竟存在着怎样的关系呢？为了解答这一疑问，研究人员在 CIRI 后使用 Nac 抑制 ROS，结果发现自噬体的数量也随之降低。此外，鉴于 RIP1/RIP3 通路在自噬通量中扮演着重要角色（
在《信号通路是什么鬼？》中，也曾详细阐述过RIP1/RIP3 通路在坏死性凋亡中的作用，不记得的话，可以回去看看复习下
），研究团队又对 RIP1/RIP3 通路进行了深入分析。
结果表明，Drp1 的磷酸化（
研究中使用了模拟磷酸化激活和模拟磷酸化抑制的突变技术，相关内容在《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列中有介绍过，而这里使用磷酸化位点的突变来进行验证，可以有效地避免肯定后件的逻辑谬误，不清楚肯定后件逻辑谬误的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列
）能够激活 RIP3 的磷酸化，同时促进 RIP1 与 RIP3 的结合。而其他文献也曾指出，ROS 激活 RIP1/RIP3 可能会抑制自噬体与溶酶体的结合。
基于这些发现，研究团队得出结论：CIRI 激活 Drp1 后，能够通过 RIP1/RIP3 通路阻止包含 P62 的自噬体与溶酶体结合（
关于自噬的相关细节，在《信号通路是什么鬼？》系列中有着详尽的讲解，感兴趣的可以自行查阅
），从而导致自噬体降解受阻，数量增多。
那么，对于那些无法被溶酶体降解的自噬体，细胞会如何处理呢？通过电镜分析以及对标记的 P62 进行观察（
P62 作为结合在自噬体上的蛋白，可作为自噬体的标志物，若对此概念尚不清晰，可参考《信号通路是什么鬼？》系列中关于自噬的章节
），研究人员发现，这些无法降解的自噬体会以 “外泌体” 的形式被排出细胞。直到此时，文章才真正涉及到标题中提到的外泌体。
随后，研究团队收集了这些外泌体，并发现用 CIRI 后产生的外泌体处理正常细胞，会激活细胞的炎症反应，并且通过激活 RIP1/RIP3（具体内容可回顾坏死性凋亡相关章节），引发新一轮的自噬阻滞。
这一研究结果十分有趣，CIRI 所带来的叠加伤害大致如此，大概就是这样：
文章的创新之处在于揭示了 Drp1 激活 RIP1/RIP3，并对自噬产生阻滞的机制。而受阻的自噬体通过形成外泌体，进一步加剧了原有的 CIRI 损伤。总体而言，这篇文章极具研究价值和启发性。明天，我们将详细剖析这篇文章的更多细节。
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