1.
试验药物简介
吡咯替尼是
EGFR/HER2/c-Src抑制剂，已批准联合卡培他滨，用于治疗
HER2
阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性
乳腺癌
患者
本试验的适应症是
早期或局部晚期
HER2
阳性乳腺癌
。
2.
试验目的
主要研究目的评价吡咯替尼治疗曲妥珠单抗辅助治疗后的
HER2
阳性乳腺癌患者的有效性次要研究目的评价吡咯替尼治疗曲妥珠单抗辅助治疗后的
HER2
阳性乳腺癌患者的安全性探索性研究目的观察吡咯替尼在早期乳腺癌患者中的药代动力学特征
3.
试验设计
试验分类：
安全性和有效性
试验分期：
III
期
设计类型：
平行分组
随机化：
随机化
盲法：
双盲
试验范围：
国内试验
入组人数：
1192
人
4.
入选标准
1
年龄≥
18
岁，且≤
75
岁的女性患者；
2 ECOG
评分
0
～
1
级；
3
乳腺的原发浸润病灶及淋巴结须同时满足以下条件：
1)
组织学确证的浸润性乳腺癌；
2)
已接受乳腺癌根治性切除或保乳手术治疗：已接受保乳手术的患者须由病理检测证实切缘无浸润性癌残留及导管原位癌的残留；切缘允许小叶原位癌残留；术后病理检测提示存在淋巴结转移（包括存在淋巴结微转移）；
3) HER2
病理检测结果为阳性，定义为免疫组织化学（
IHC
）检测结果为
3+
或原位杂交（
ISH
）结果为
HER2
基因扩增者（
HER2/CEP17
≥
2.0
或平均
HER2
拷贝数
/
细胞≥
6
）；
4)
手术后未出现复发转移性疾病；
5)
双侧同时发生的乳腺癌须两侧病灶经病理检测
HER2
均为阳性方可入组；
4
已在新辅助和
/
或辅助治疗阶段完成≥
24
周（
8
个给药周期）的曲妥珠单抗治疗，且末次曲妥珠单抗治疗疗程结束至进入本研究的时间间隔须≤
2
年；
5
已知激素受体状态（
ER
和
PgR
）；
6
主要器官的功能水平必须符合下列要求（筛选前
2
周内未输血、未使用过升白细胞、升血小板药物）：
(1)
血常规？中性粒细胞（
ANC
）≥
1.5
×
109/L
；血小板计数（
PLT
）≥
90
×
109/L
；血红蛋白（
Hb
）≥
90 g/L
；
(2)
血生化总胆红素（
TBIL
）≤
1.5
×正常值上限（
ULN
）；丙氨酸氨基转移酶（
ALT
）和天门冬氨酸氨基转移酶（
AST
）≤
1.5
×
ULN
；碱性磷酸酶≤
2.5
×
ULN
；尿素或尿素氮（
BUN
）和肌酐（
Cr
）≤
1.5
×
ULN
；
(3)
心脏彩超：左室射血分数（
LVEF
）≥
55%
；
(4)12
导联心电图：
Fridericia
法校正的
QT
间期（
QTcF
）
< 470 msec
。
7
对未绝经或未行手术绝育的女性患者：在研究治疗期间和研究治疗中最后一次给药后
8
周内，同意禁欲或使用有效的非激素类药物避孕方法；
8
自愿加入本研究，签署知情同意书，有良好的依从性并愿意配合随访。
5.
排除标准
1
新辅助治疗后已达病理完全缓解，包括仅存在乳腺原发病灶达到病理完全缓解（
bpCR
）或乳腺原发病灶及转移淋巴结均达到病理完全缓解（
tpCR
）；
2
既往已发生乳腺局部或区域的复发性疾病；
3
肿瘤临床分期为
IV
期（转移性）乳腺癌；
4
既往
5
年内除乳腺癌外的任何恶性肿瘤史，不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞癌；
5
既往接受过包括吡咯替尼、拉帕替尼、
neratinib
或其他酪氨酸激酶抑制剂，帕妥珠单抗、
Ado-TrastuzumabEmtansine
（
T-DM1
）的治疗，以及其它抗肿瘤生物治疗或肿瘤免疫疗法；
6
同时在其他临床试验中接受抗肿瘤疗法，包括内分泌疗法、双膦酸盐类疗法或免疫疗法；
7
在随机化前
4
周内接受过重大与乳腺癌无关的手术操作，或患者尚未从此类手术操作中完全恢复；
8
既往曾接受蒽环类药物者在新辅助
/
辅助治疗阶段的累计使用超过以下规定：阿霉素（
Doxorubincin
）累计用量超过
400 mg/m2
；表阿霉素（
Epirubicin
）累计用量超过
800 mg/m2
（如采用其他蒽环类药物，则以此量折算）；
9
严重心脏疾病或不适，包括但不限于下列疾病：
1)
心力衰竭或收缩功能障碍
(LVEF < 50%)
确诊史
2)
高风险未控制的心律失常，如房性心动过速，静息心率
> 100 bpm
，显著室性心律失常（如室性心动过速）或较高级别的房室传导阻滞（即
Mobitz
Ⅱ二度房室传导阻滞或三度房室传导阻滞）
3)
需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛
4)
具有临床意义的心脏瓣膜病
5) ECG
显示有透壁性心肌梗塞
6)
高血压患者的血压经药物控制不佳（收缩压
> 180 mmHg
和
/
或舒张压
> 100 mmHg
）
10
无法吞咽、肠梗阻或存在影响药物服用和吸收的其他因素；
11
既往有确诊的神经或精神障碍病史，包括无自主行为能力或患有精神疾病的患者；
12
既往存在以腹泻为主要症状的胃肠疾病史；
13
已知对本方案药物组分有过敏史者；有免疫缺陷病史，包括
HIV
检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
14
妊娠期、哺乳期女性患者，有生育能力且基线妊娠试验检测阳性的女性患者；
15
患有严重的伴随疾病或其他会干扰计划治疗的合并疾病，包括存在活动性感染的传染病，或研究者认为患者不适合参加本研究的其他任何情况。
6.
主要研究者信息
|
序号
|
机构名称
|
主要研究者
|
国家
|
省（州）
|
城市
|
|
1
|
复旦大学附属肿瘤医院
|
邵志敏
|
中国
|
上海
|
上海
|
|
2
|
第二军医大学长海医院
|
盛湲
|
中国
|
上海
|
上海
|
|
3
|
复旦大学附属中山医院
|
张宏伟
|
中国
|
上海
|
上海
|
|
4
|
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
|
张清媛
|
中国
|
黑龙江
|
哈尔滨
|
|
5
|
吉林大学白求恩第一医院
|
崔久嵬
|
中国
|
吉林
|
长春
|
|
6
|
吉林省肿瘤医院
|
陈颖
|
中国
|
吉林
|
长春
|
|
7
|
山东省肿瘤防治研究院
|
王永胜
|
中国
|
山东
|
济南
|
|
8
|
青岛大学附属医院
|
王海波
|
中国
|
山东
|
青岛
|
|
9
|
烟台毓璜顶医院
|
孙萍
|
中国
|
山东
|
烟台
|
|
10
|
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
|
赵文和
|
中国
|
浙江
|
杭州
|
|
11
|
浙江省肿瘤医院
|
杨红健
|
中国
|
浙江
|
杭州
|
|
12
|
浙江大学医学院附属第一医院
|
傅佩芬
|
中国
|
浙江
|
杭州
|
|
13
|
浙江大学医学院附属第二医院
|
黄建
|
中国
|
浙江
|
杭州
|
|
14
|
北京协和医院
|
孙强
|
中国
|
北京
|
北京
|
|
15
|
北京大学人民医院
|
王殊
|
中国
|
北京
|
北京
|
|
16
|
北京医院
|
张永强
|
中国
|
北京
|
北京
|
|
17
|
首都医科大学附属北京朝阳医院
|
蒋宏传
|
中国
|
北京
|
北京
|
|
18
|
北京大学第三医院
|
王墨培
|
中国
|
北京
|
北京
|
|
19
|
河北医科大学第四医院
|
耿翠芝
|
中国
|
河北
|
石家庄
|
|
20
|
河北省人民医院
|
张静
|
中国
|
河北
|
石家庄
|
|
21
|
江苏省人民医院
|
王水
|
中国
|
江苏
|
南京
|
|
22
|
江苏省肿瘤医院
|
冯继峰
|
中国
|
江苏
|
南京
|
|
23
|
南京大学医学院附属鼓楼医院
|
胡文静
|
中国
|
江苏
|
南京
|
|
24
|
江南大学附属医院 （无锡市第四人民医院）
|
吴小红
|
中国
|
江苏
|
无锡
|
|
25
|
无锡市第二人民医院
|
巢琳
|
中国
|
江苏
|
无锡
|
|
26
|
徐州市中心医院
|
孙丽
|
中国
|
江苏
|
徐州
|
|
27
|
徐州医科大学附属医院
|
章龙珍
|
中国
|
江苏
|
徐州
|
|
28
|
蚌埠医学院第一附属医院
|
钱军
|
中国
|
安徽
|
蚌埠
|
|
29
|
安徽省立医院
|
潘跃银
|
中国
|
安徽
|
合肥
|
|
30
|
安徽省肿瘤医院
|
刘虎
|
中国
|
安徽
|
合肥
|
|
31
|
四川大学华西医院
|
郑鸿
|
中国
|
四川
|
成都
|
|
32
|
四川省肿瘤医院
|
李卉
|
中国
|
四川
|
成都
|
|
33
|
河南省肿瘤医院
|
刘真真
|
中国
|
河南
|
郑州
|
|
34
|
湖北省肿瘤医院
|
吴新红
|
中国
|
湖北
|
武汉
|
|
35
|
华中科技大学同济医学院附属协和医院
|
程晶
|
中国
|
湖北
|
武汉
|
|
36
|
华中科技大学同济医学院附属同济医院
|
熊慧华
|
中国
|
湖北
|
武汉
|
|
37
|
湖南省肿瘤医院
|
欧阳取长
|
中国
|
湖南
|
长沙
|
|
38
|
中南大学湘雅医院
|
