【Blood大师笔谈】Friedberg教授谈如何治疗双打击淋巴瘤

Jonathan W. Friedberg

c-MYC蛋白在近1/3的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中存在高表达，提示c-MYC 的异常是DLBCL发展的一个重要的驱动性事件。一项来自丹麦的研究包含了193例接受R-CHOP统一治疗的患者，利用免疫组化的方法，29%的患者具有MYC和BCL-2（抗凋亡基因）的高表达，这些患者，不管是在生发中心亚型还是在非生发中心亚型中，均具有明显较差的预后。一项来自加拿大不列颠哥伦比亚的研究组利用免疫组化的方法在前瞻性的队列中研究了MYC与BCL2的表达，研究表明，在训练组中，21%的患者同时具有MYC（>40%）和BCL2高表达，仅在BCL2阳性的情况下，MYC阳性的患者才具有较差的预后，这个结果在另外一个独立的队列中得到了验证。鉴于以上两项研究的结果，在接受标准治疗的DLBCL中，MYC和BCL2同时表达（双表达表型）是一个预后不良因素。国际R-CHOP协作组对893例接受R-CHOP治疗的患者进行了基因表达谱分析，不管是在生发中心亚型（GCB）和活化细胞型（ABC）的DLBCL患者中，双表达的DLBCL预后均较差；在该项研究中，ABC亚型的不良预后主要是由于MYC蛋白表达的引起的。在两项最近的来自德国的前瞻性的随机对照研究中，细胞起源并不能预测患者预后，而MYC和BCL2的双表达可以很好的预测患者预后。

一小部分DLBCL患者具有MYC基因的易位。这部分患者预后极差，Barrans等回顾性地分析了303例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者，14%的患者具有MYC易位，具有MYC易位的患者2年生存率为35%，而无MYC易位的患者2年生存率为61%。相似的是，来自不列颠哥伦比亚的研究组的结果也证实MYC易位的患者预后较差，且同时具有MYC和BCL2易位的患者预后极差。德国的一项临床试验的数据显示肯定了MYC易位的预后价值， 同时还发现只具有BCL2易位的患者预后同样较差。另外还有研究显示，同时具有MYC和BCL6易位的患者预后同样较差。

鉴于伴有MYC易位和BCL2易位和/或BCL6易位的患者预后极差，在2016年WHO淋巴肿瘤分类中，这部分患者被重新划分为伴有MYC易位和BCL2易位和/或BCL6易位的高级别淋巴瘤。这些淋巴瘤通常被称为双打击或三打击淋巴瘤。

在这篇文章中，Friedberg教授讲讨论同时伴MYC和BCL2易位的双打击淋巴瘤的诊疗。对于临床上关于MYC和BCL6易位的双打击淋巴瘤的数据很少，因此，Friedberg教授认为MYC和BCL2易位的双打击淋巴瘤的诊疗同样可以适用于MYC和BCL6易位的双打击淋巴瘤和三打击淋巴瘤。

在Friedberg教授所在的中心，所有的初诊的DLBCL都会进行MYC分裂探针的检测和BCL2易位的检测（t(14;18)，融合探针），但是这样会大大增加检测成本和工作负担。可以选择在GCB亚型、高ki67指数、MYC蛋白阳性的患者。来自加拿大大不列颠哥伦比亚显示，在伴有MYC异位的淋巴瘤中，只有在GCB亚型中，BCL2的异位的患者预后才显著较差，但值得注意的是，该研究的细胞起源分型采用的是Lymph2Cx平台，而不是免疫组化，所以Friedberg教授认为，除非使用Lymph2Cx或其他类似的平台进行细胞起源分类，则建议在GCB亚型中进行double-hit检测还为时过早。根据ki67指数与MYC蛋白判断是否进行double hit检测同样具有局限性。在最近一项包含7.4%的双打击淋巴瘤的研究中，作者推荐MYC蛋白表达30%作为MYC阳性表达的阈值，但仍然有MYC异位的淋巴的MYC表达低于30%。另外一项来自宾夕法尼亚大学的研究显示，double hit状态与任何患者的基线特征都不具有相关性。

因此，教授推荐，在资源有限的情况下，可以选择性地的对GCB亚型且表达MYC蛋白的DLBCL进行FISH检测。

Double hit还可以出现在转化的淋巴瘤中，特别是转化的滤泡淋巴瘤，在原有的t(14;18)的基础上获得MYC异位，回顾性分析显示21%的转化的滤泡淋巴瘤是双打击淋巴瘤，因此对于转化的淋巴瘤应进行double-hit检测。

双打击淋巴瘤患者需进行DLBCL患者常规进行的PET/CT、骨髓穿刺及活检、肝肾功能、HIV和HBV检测以及心脏功能检测。与其他DLBCL相比，双打击淋巴瘤患者中枢侵犯以及中枢复发的风险将会明显增加。在一项加拿大大不列颠哥伦比亚的研究中，10%双表达（包括一部分双打击）会出现中枢复发。因此，对于双打击淋巴瘤，Friedberg教授推荐对双打击淋巴瘤患者进行基线的腰穿和脑脊液（CSF）检查。但是，早期的患者或者治愈希望渺茫的一般状况特别差的患者可以例外。CSF检测方法推荐使用流式细胞术，敏感性远高于形态学检查，Friedberg教授推荐，除非出现神经系统症状或CSF检测阳性，一般不进行神经系统影像学检查。

传统的R-CHOP治疗下，双打击淋巴瘤患者预后极差。但是，目前没有双打击淋巴瘤的前瞻性研究数据发表。目前一些针对双打击、双表达淋巴瘤的前瞻性的试验正在进行。R-CHOP作为诱导治疗对于双打击淋巴瘤这部分患者是不够的，大部分接受R-CHOP治疗的双打击淋巴瘤患者都会出现疾病进展。因为Burkitt淋巴瘤同样具有MYC异位，而对于Burkitt样淋巴瘤高强度的化疗会取得较好的治疗效果，因此，有学者推荐对双打击淋巴瘤采用更高强度的Burkitt样方案。

CODOX-M/IVAC方案是用于治疗儿童Burkitt淋巴瘤的方案。在一项包含4例双打击淋巴瘤的临床试验中，CODOX-M/IVAC方案均不能使患者取得长期缓解。在另一项回顾性的研究中，双打击淋巴瘤患者接受CODOX-M/IVAC诱导后接受自体干细胞移植（ASCT），尽管患者的预后要优于历史对照，但是，仅44%的患者在2年后仍处于缓解，41%的患者因早期进展未能接受ASCT。在SWOG 9704临床试验接受R-CHOP治疗的患者中，无论是否采用ASCT，所有的双打击患者均死亡。一项来自美国17个医学中心包含163例双打击患者的数据显示，如果诱导治疗后取得完全缓解，则患者将不能从ASCT中获益。当然，在一小部接受R-CHOP的作为诱导治疗的患者，ASCT似乎可以延长无进展生存（PFS）。

在一项多中心的研究数据显示，在R-CHOP和三种强化方案HyperCVAD/MA和DA-EPOCH-R、CODOX-M/IVAC方案中，DA-EPOCH-R取得的缓解率最高。强化的诱导方案与延长的PFS与OS相关。一部分低LDH的早期患者预后较佳。一项MD Anderson包含129例患者的数据显示，13%的患者具有中枢侵犯，具有骨髓侵犯、体能状态较差的患者预后最差，接受R-CHOP、DA-EPOCH-R、R-HyperCVAD/MA的患者，两年的无事件生存率分别为25%、 67% 与32%。

双打击淋巴瘤患者年龄大多较大，很难耐受HyperCVAD/MA与CODOX-M/IVAC此类方案。 一项DA-EPOCH-R治疗MYC阳性的淋巴瘤的前瞻性临床试验共包含了29例双打击淋巴瘤患者，DA-EPOCH-R方案的耐受性明显优于CODOX-M IVAC与含ASCT的方案。来自NCI的Dunleavy教授初步的结果提示，对于MYC重排的淋巴瘤，DA-EPOCH-R取得的缓解率很高，且复发很少，但是这个研究中仅含有21例的双打击淋巴瘤。也就是说仍然需要包含足够数量双打击淋巴瘤的随机对照试验来证明DA-EPOCH-R方案的优势。

尽管有其局限性，Friedberg教授还是推荐对双打击淋巴瘤患者使用DA-EPOCH-R方案。 Friedberg教授认为， 其在80岁以下的人当中耐受性良好，且在数个回顾性的临床研究和一个前瞻性的研究中显示出其优势。Friedberg教授认为，尤其是对伴有结外病变、高LDH或其他CNS中枢侵犯因素的患者，应增加4个疗程的鞘内甲氨蝶呤注射作为中枢预防。对于有中枢已有侵犯的患者，Friedberg教授推荐为患者放置一个Ommaya囊以便于更加高强度的鞘内治疗，同时使用R-CHOP与静脉用大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷相互交替的方案。一旦伴中枢受累的患者出现缓解，则推荐进行ASCT。

对于年龄大于80岁、体能状态较差或心功能较差的患者，可使用R-miniCHOP或RCGOP等方案。对于早期、LDH正常，且没有其他危险因素的患者，可以使用R-CHOP方案，并序贯放疗。

滤泡淋巴瘤转化时获得一个MYC异常成为双打击淋巴瘤，对于未接受过蒽环类治疗的患者，推荐使用DA-EPOCH-R方案。对于曾经接受过蒽环类治疗的患者，推荐使用挽救治疗序贯ASCT。即使在美罗华时代，ASCT巩固治疗转化的滤泡淋巴瘤仍然具有优势。尽管缺少对双打击淋巴瘤的单独分析，但无疑转化的滤泡淋巴瘤中部分是双打击淋巴瘤。

对于伴MYC异位的复发难治淋巴瘤，二线挽救治疗序贯ASCT后患者预后仍然是极差的。在BIO CORAL研究中，接受R-DHAP或R-ICE的双打击淋巴瘤患者预后极差。近期的一项研究也同样证明了复发难治的双打击淋巴瘤无论是否采用ASCT，预后极差（4年PFS率0%）。所以，对于复发难治的双打击淋巴瘤，迫切需要临床试验寻求解决之道。因此，对于接受强诱导方案后难治复发的患者，Friedberg教授推荐患者进入临床试验，而对于接受R-CHOP方案的患者，推荐进行二线挽救治疗，如果未能取得CR，则推荐进入临床试验。

一些新药，如BCL2抑制剂或JQ1有望取得一定疗程，CD-19 CAR-T细胞对于高度难治DLBCL具有显著的疗效， Friedberg教授目前正在考虑一项CD-19 CAR-T细胞治疗难治的双打击淋巴瘤的临床试验。

对于初诊的双打击淋巴瘤，强诱导方案最为关键，DA-EPOCH-R备受青睐。双打击淋巴瘤中枢复发风险较高，应注意中枢预防。对于复发难治的双打击淋巴瘤，目前缺乏治疗方法，CAR T细胞可能是一个可行的选择。

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