只有 3 名患者，这位中国医生却因此入选 2024 Nature 十大人物

张和平（化名）是一名来自上海的 57 岁的男性患者。

他的皮肤，正像涂了水泥一样迅速变得僵硬。除了愈演愈烈的疼痛，逐渐硬化的皮肤让他渐渐不能自己穿衣服，抬不起手，直到张不开嘴。

这是系统性硬化症，也称为硬皮病，无法根治。像张和平这样年龄较大的弥漫型患者，通常在多年病痛折磨后，死于多系统损害。

但张和平是幸运的，他得到了一次特殊的治疗。

接受治疗 3 天后，他的皮肤竟然就开始松弛，再次张开了嘴巴，手指都能动了。治疗 2 周后，他甚至已经可以回归工作。

S0103，这是他在这次神奇治疗中的编号。

他在这批治疗中是第 3 个患者，也是最后一个。也就是这项「小」研究，是一个庞大中国团队多年努力取得的全球首创性成果。

目前的 CAR-T：

一针百万元的希望之星

今日，Nature 公布了 2024 年度十大人物榜单（Nature's 10），Nature 特写部编辑 Brendan Maher 表示，今年的十大人物对科学界和全世界产生了不容忽视的影响，都是身处重大事件核心的了不起的人物。

图源：资料 1

十人中有两位中国学者，一位是中国科学院国家天文台/嫦娥六号任务工程副总设计师李春来，另一位就是上述研究的领导者，海军军医大学附属长征医院风湿免疫科主任医师徐沪济。

嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T 细胞疗法）的出现，是近年来癌症免疫治疗领域的一大突破，自 2017 年以来，美国 FDA 已经批准了 6 款 CAR-T 细胞疗法，用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类癌症。

近年来，CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫病方面也展现了巨大前景，这些疾病是由于不正常的免疫细胞产生并释放了攻击自身组织的自身抗体。

尽管 CAR-T 疗法疗效显著，被视为癌症和自身免疫病治疗的希望之星，但价格昂贵一直是最让人头痛的问题。

CAR-T 有多贵呢？目前比较著名的阿基仑赛注射液一针高达 120 万元，瑞基奥仑赛注射液一针 129 万元。对于患者肯定是天文数字，对于医保而言同样也负担太重，年年都进医保谈判，至今无一纳入目录。

今年进入医保谈判的 4 款 CAR-T 图源：丁香园 Insight 数据库

为什么这么贵？因为目前已上市的 CAR-T 细胞疗法，均使用来自患者自身的免疫细胞进行基因工程改造。

「私人订制」，肯定是耗时耗力又烧钱。

那么有没有办法「预制」呢？

这个问题我们想得到，专家更想得到。

全世界大批研究人员早已开始尝试，希望利用健康捐赠者的免疫细胞，来创建现货型的 CAR-T 细胞产品。

理论上，一个捐赠者的细胞能够为上百人提供治疗，这就能极大地扩大生产规模、降低生产成本和时间，做到量大价廉。

但设想归设想，此前许多癌症患者的临床试验都没有达到理想的效果。

直到 2024 年 10 月，Nature 官网头条介绍了这项由徐沪济教授领导的、发表于 Cell 的研究成果。这是 Cell 首次发表的 CAR-T 细胞治疗自身免疫疾病研究。

图源：资料 2

在这项开创性研究中，邦耀生物、海军军医大学附属长征医院、华东师范大学、浙江大学医学院第二附属医院的研究人员合作，利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对健康供体来源的、靶向 CD19 的 CAR-T 细胞进行基因工程改造，开发出新一代异体通用型 CAR-T 疗法，帮助包括张和平在内的 3 名患有严重自身免疫病的患者（1 名女性、2 名男性），达到了长期缓解。

这 3 名患者，就是世界首批使用供体细胞（非患者自身细胞）来源的 CAR-T 细胞疗法治疗的自身免疫病患者。

这项突破进展，也是大规模生产 CAR-T 细胞疗法治疗自身免疫病的重要里程碑。

全球首创、顶刊头条：

只有 3 个受试者的中国研究

CAR-T 细胞疗法通常需要从接受治疗的患者身上提取其自体 T 细胞，然后通过基因工程技术让这些细胞表达被靶向 B 细胞的 CAR 蛋白，再将这些改造而来的 CAR-T 细胞重新输入患者体内。

基于健康供体捐赠的 T 细胞的 CAR-T 细胞，与患者自体 CAR-T 细胞，整体上是相似的。

研究团队从一名 21 岁的女性捐赠者的外周血单核细胞（PBMC）中分离出 T 细胞，首先用编码抗 CD19-CAR 的慢病毒转导，构建靶向 CD19 CAR-T细胞，接着用 CRISPR-Cas9 基因编辑工具敲除 CAR-T 细胞的 5 个基因（HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC 和 PD-1）。

完成后，研究者再纯化出 CD3 阴性细胞，以避免同种异体 T 细胞引起移植物抗宿主反应。一般情况下每批次产产量可满足超 100 例患者。

「预制」CAR-T 细胞示意图 图源：资料 3

有了「预制」好的 CAR-T 细胞，接着就要在患者身上试验了。

2023 年 5 月，全球首位患者开始试验。这是一名 42 岁的女性患者，患有免疫介导的坏死性肌病（IMNM）。该病患者会自己产生抗体攻击自身骨骼肌，造成虚弱和疲劳，严重的可能出现危及生命的全身症状。

无论如何，这是一项风险很高的首创性、研究性治疗，徐沪济在给病人完成首次治疗后也十分忐忑。

「我们睡不着，因为这些都是重病病人。」[1] 

喜人的是，治疗仅 2 周后，患者就有力气抬手臂和梳头了。紧接着在 2023 年 6 月和 8 月，张和平和另一名 45 岁的男性也进入试验，两人均患有硬皮病。

研究者将「预制」（基因工程改造）好的 CAR-T 细胞注射给 3 名患者后，这些细胞就开始了自己的治疗工作。

它们增殖、靶向并摧毁所有的 B 细胞，包括与自身免疫疾病相关的致病 B 细胞。这些基因工程改造的 CAR-T 细胞在患者体内存活数周后基本消失。

最终，新的健康的 B 细胞回来了，而致病 B 细胞则会彻底消失。

结果是喜人的。治疗两个月后，第一位女性患者达到了完全缓解，并在 6 个月的随访中保持了完全缓解状态，临床改善明显，自身抗体已检测不到，肌肉力量和活动能力也得到了显著改善。

2 名男性患者的症状同样得到了显著改善，器官纤维化损伤逆转，自身抗体水平显著下降。

图源：资料 3

而且，3 名患者的整个治疗过程耐受性良好，未观察到癌症患者在接受 CAR-T 细胞疗法后常见的问题，如细胞因子释放综合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

Nature 十大人物：

一位医生勇敢尝试了革命性疗法

今年 9 月，徐沪济团队在 Cell 发表了这一革命性细胞疗法的首批结果，轰动学界。

图源：资料 3

一位医生/研究者勇敢尝试了自身免疫性疾病的革命性疗法——这是 Nature 给予徐沪济的高度肯定。

该通用型细胞疗法的开发者之一杜冰教授指出这份尝试的难能可贵：「我们曾经找过多位医生，希望他们尝试用这种通用型细胞疗法来治疗自身免疫病，但没有人愿意冒这个险。」

极大的患者可及性、更高的临床安全性、更优的临床治疗效果，克服了患者自体 CAR-T 细胞的高度个性化、制备周期长、失败风险高且成本极其高昂的诸多痛点，有望引领 CAR-T 细胞疗法开发的发展方向——

这是这项研究于 CAR-T 疗法而言的重要意义 [2]。

3 名患者的完全缓解，表明现货通用型 CAR-T 细胞在治疗严重难治性自身免疫疾病方面具有高度安全性和有效性，标志着新一代异体通用型 CAR-T 疗法（TyU19）诞生。

徐沪济教授曾介绍，研究完成时，另有 24 名自身免疫病患者接受了该细胞疗法，总体上治疗结果是积极的。

让 CAR-T 不再需要「私人订制」，不再需要百万元一针，学界都在期待这项研究的价值，在更多患者身上得以实现。

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