耐药新机制！中山大学刘卓炜教授团队：缓解癌症耐药的潜在靶点

12月10日，中山大学刘卓炜教授研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Enhanced Oxidative Phosphorylation Driven by TACO1 Mitochondrial Translocation Promotes Stemness and Cisplatin Resistance in Bladder Cancer”，这项研究表明，TACO1与膀胱癌细胞的干性及顺铂耐药性有关。机制上，线粒体TACO1增强了MTCO1的翻译，通过上调OXPHOS，进而促进线粒体活性氧（mtROS）的产生，从而驱动癌症干性及顺铂耐药性。临床上，线粒体TACO1表达水平较高的膀胱癌患者对顺铂治疗的响应较差。本研究阐明了TACO1如何促进BCa干细胞样特性和顺铂耐药的机制，为缓解BCa的顺铂耐药性提供了潜在的靶点，并为预测顺铂响应提供了生物标志物。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202408599

研究人员在T24-CIS和UMUC3-CIS细胞中建立了TACO1稳定敲低细胞和在野生型J82细胞中建立了TACO1稳定过表达细胞。TACO1敲低降低了T24-CIS和UMUC3-CIS细胞的线粒体复合体IV活性和氧摄取率，而TACO1过表达增加了野生型J82细胞的线粒体复合体IV活性和氧摄取率，但对细胞外酸化率没有显著影响。研究人员同样发现，在BCa-CIS细胞中敲低TACO1会抑制MTCO1的表达，而在野生型J82细胞中过表达TACO1则会增强MTCO1的表达。鉴于TACO1对MTCO1 mRNA水平没有显著影响，研究人员推测TACO1可能影响MTCO1的翻译。通过分析，研究人员证实了TACO1在增强MTCO1翻译效率方面的作用。这些发现表明TACO1促进MTCO1蛋白表达，增强线粒体复合体IV活性、OXPHOS和mtROS。

鉴于OXPHOS增强了BCa细胞的干细胞特性和顺铂耐药性，研究人员推测TACO1也可能促进这些特性。正如预期的那样，在BCa-CIS细胞中敲低TACO1抑制了其干细胞特性和顺铂耐药性，而在野生型J82细胞中过表达TACO1则产生了相反的效果。然而，TACO1对BCa细胞的增殖能力没有显著影响。此外，在BCa-CIS细胞中敲低TACO1后观察到SOX2显著下调。相反，在野生型J82细胞中过表达TACO1促进了SOX2的表达。与体外研究结果一致，来自皮下肿瘤形成和原位BCa模型的数据表明，在体内敲低TACO1抑制了T24-CIS细胞的肿瘤起始能力和顺铂耐药性。

TACO1促进BCa细胞的干细胞特性和顺铂耐药性

为了证实TACO1在促进干细胞和顺铂耐药中的作用是通过MTCO1/OXPHOS/mtROS轴介导的，研究人员将MTCO1质粒转染到TACO1敲低的T24-CIS细胞中，并用GYY4137或MitoTEMPO处理它们。在重新引入MTCO1表达后，由TACO1敲低引起的复合物IV活性、OCR、mtROS、ALDH1+和CD44+百分比、SOX2表达水平和顺铂耐药性的下降得到了显著恢复，但在GYY4137的存在下，这种作用受到了损害。尤其是，在不影响复合物IV活性和OXPHOS的情况下消除mtROS也可以抑制MTCO1过表达的恢复作用。此外，消除mtROS还可以抑制T24-CIS细胞的顺铂耐药。这些结果共同表明TACO1促进MTCO1蛋白的表达，增强复合物IV活性和OXPHOS。这反过来又上调mtROS，随后促进BCa细胞的干细胞性和顺铂耐药性。

本研究阐明了TACO1如何促进BCa干细胞样特性和顺铂耐药的机制，线粒体TACO1可以作为顺铂响应的生物标志物。针对TACO1-circFOXK2-HSP90β复合物的靶向治疗可能为膀胱癌治疗中的顺铂耐药提供精准治疗。