肿瘤细胞中PD-L1表达的增加促进了免疫逃避。然而，PD-L1在例胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中的表达调控机制仍未完全阐明。
2025年2月7日，浙江大学丁元及王伟林
共同通讯
在
Gastroenterology
（IF=25.7）
在线发表题为
“
The Moonlighting Function of GLS2 Promotes Immune Evasion of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma by TTLL1-mediated YAP1 Glutamylation
”
的研究论文。
该研究表明
GLS2的兼职功能通过TTLL1介导的YAP1谷氨酰化促进胰腺导管腺癌的免疫逃避
。
研究结果表明，缺氧诱导的GCN5介导的GLS2在K151的乙酰化，增强了GLS2与YAP1的相互作用。
随后，微管蛋白酪氨酸连接酶样1(TTLL1)在E100介导YAP1谷氨酰化，并促进其核转位和PD-L1表达的激活依赖性转录上调。
PDAC细胞中GLS2-K151R或YAP1-E100A突变体的表达阻断了低氧诱导的PD-L1表达，增强了CD4
+
和CD8
+
T细胞活化和肿瘤浸润，从而抑制了PDAC肿瘤生长。同时给予MB-3(一种GCN5抑制剂)和抗PD-1抗体可消除肿瘤免疫逃避，增强免疫检查点阻断的抗肿瘤功效。此外，在PDAC患者中，GLS2- K151乙酰化和YAP1 E100谷氨酰化水平与PD-L1表达和不良预后呈正相关。
该研究揭示了缺氧上调PD-L1表达的新机制，并强调了GLS2参与肿瘤免疫逃避的非规范代谢途径，这对于PDAC治疗具有意义。
抗PD-1/PD-L1疗法在各种癌症类型中表现出有希望的临床结果，包括胰腺导管腺癌(PDAC)。然而，对这种疗法的耐药性，包括原发性、适应性和获得性，在实体瘤中普遍存在。PDAC具有免疫抑制性，其免疫检查点的突变会显著影响预后。
在PDAC，免疫疗法的疗效与其肿瘤微环境密切相关，缺氧是影响治疗反应的关键因素。尽管如此，精确的潜在机制仍有待完全阐明。
机理模式图（图源自
Gastroenterology
）
在该研究中，研究人员揭示了PDAC免疫逃避背后的分子机制，以改进治疗策略。研究证明缺氧诱导GLS2在K151的GCN5依赖性乙酰化，增强GLS2和YAP1之间的相互作用，导致YAP1在E100的谷氨酰化。因此，YAP1 易位进入细胞核，促进PD-L1表达，并赋予PDAC细胞存活和免疫逃避能力。
总之，该研究揭示了PD-L1上调的一种新机制，该机制由PDAC的GCN5–GLS2–TTLL1–YAP1轴控制。
该研究还为提高PDAC靶向治疗和PD-1/PD-L1阻断治疗的临床反应率和疗效提供了分子理论基础。
参考消息：
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(25)00357-9/abstract#au14
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