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“合成致死”现象由遗传学家Calvin
Bridges在研究黑腹果蝇杂交时首次发现，1946年，Theodore
Dobzhansky正式将其命名为“合成致死”。
但合成致死概念在提出后，并未在制药界引起波澜。直到1997年，Stephen
Friend才提出，合成致死或许可用于抗肿瘤药物的开发。
这一想法经过了17的论证，才得以真正落地。2014年末，首款基于合成致死概念设计的PARP抑制剂Olaparib获批上市，用于治疗卵巢癌，之后多款PARP抑制剂获批上市，适应症也逐渐拓展到其他癌种。
随着越来越多的药企入局，PARP“首当其冲”，成为了最“卷”的靶点。但同时，也有诸多新的靶点不断被发现，其中ATR便被业界认为是继PARP后最有希望的合成致死靶点之一。
随着ATR靶点的研究不断深入，越来越多的ATR抑制剂涌现，目前全球已有至少15款ATR抑制剂处于临床阶段，同时这一领域也诞生过重磅交易，罗氏在2022年以超13亿美元的总价从Repare
Therapeutics处引进了一款ATR抑制剂。
而随着罗氏的战略调整，这笔交易在今年戛然而止，独留Repare在风中凌乱。
在PARP抑制剂的推动下，合成致死领域的市场空间不断提高，各大药企自然不愿意错过。而面对愈发内卷的PARP靶点，德国默克、罗氏等也试图通过差异化布局新靶点来实现破局。
其中，作为DNA损伤修复过程中的重要激酶之一的ATR，便被视为是在合成致死领域，继PARP之后最重要的靶点，由此引来了更大药企的争相入局。
其中，Vertex开发的Berzosertib是全球首款进入临床阶段的ATR抑制剂，德国默克看到了ATR靶点的差异化机会，便在2017年从Vertex手中引进了该药物，同时也囊获了另一款口服ATR抑制剂Gartisertib。
随着ATR靶点的研究逐渐深入，临床试验开始步入中后期，ATR抑制剂有望在合成致死领域开辟出一条新道路，作为在肿瘤领域拥有“三驾马车”，尤其是深耕妇科肿瘤的罗氏，自然不愿错过。
2022年6月1日，罗氏宣布与Repare
Therapeutics就后者的选择性ATR口服小分子抑制剂Camonsertib（RP-3500）达成合作协议，Repare将收到1.25亿美元的预付款，后续的里程碑付款更是超12亿美元。
在双方达成合作前，Camonsertib在临床试验中已经显示出了治疗PARP抑制剂耐药以及含铂化疗耐药的乳腺癌患者的潜力。
可见，引进Camonsertib不仅能够使得罗氏迅速入局合成致死领域，同时也有望与罗氏在妇科肿瘤领域的布局形成协同效应。
双方基于Camonsertib也开展了多项临床研究，包括单药以及联合PARP抑制剂/放疗治疗实体瘤。值得一提的是，在2024年初，由于临床2期试验TAPISTRY研究完成了首例患者给药，Repare从罗氏处获得了4000万美元的里程碑付款。
但让人不解的是，在付完4000万美元的十多天后，罗氏宣布将退回Camonsertib的全部权益，给出的理由是出于对管线调整和不断变化的外部因素进行审查后的结果。
罗氏的转变来的如此之快，独留Repare在风中凌乱。
在风中凌乱了一阵之后，Repare终于意识到，“再也没机会拿到罗氏的里程碑付款了，该降本增效了”。
于是近日，Repare宣布了调整后的新战略规划，其中主要包含两块内容，一是将专注于开发4款处于临床阶段的药物，同时大幅削减临床前研究和早期发现，二是裁员25%，基本上都是临床前团队的员工。
根据Repare
2023年年报，截至2月共有179名全职员工，这就意味着将裁掉45名员工。
Rapare这次的降本增效举措，也是无奈之举。核心产品被罗氏退货后，Rapare没有了后续的里程碑付款来回血，后期的临床研究费用也将由自己承担，后续能否再将管线BD出去，与合作伙伴共同承担开发风险还是未知数。
因此，Rapare账上即便还有一些余粮，也不得不提前“求生”。根据Rapare
2024Q2财报显示，截至6月底，Rapare拥有2.081亿美元的现金及现金等价物。
根据Rapare官网显示，目前除了被罗氏退货的Camonsertib外，Rapare还有一款PKMYT1小分子抑制剂Lunresertib以及一款PLK4抑制剂RP-1664抑制剂处于临床阶段。
针对核心管线Camonsertib，目前Rapare正在开展一项与PKMYT1小分子抑制剂Lunresertib联合用药的1期剂量扩展试验，预计将在2024Q4公布结果，并希望在2025年启动注册性临床试验。
从临床在研的ATR抑制剂临床布局来看，联合治疗已经成为了ATR抑制剂的主要探索方向
，如AZ的Ceralasertib目前正在开展一项联合PD-L1抑制剂治疗NSCLC的临床3期试验，德国默克的Tuvusertib同样是联合PD-L1抑制剂，正在探索治疗Merkel细胞瘤…而Rapare的联合用药策略则有所差异化，期待随着研究的进展，Camonsertib能取得更多的突破。
被罗氏退货并不是Camonsertib的结局，Rapare快速反应，调整战略，集中资源推进临床管线的开发，这也是biotech公司应有具备的坚忍不拔的精神和灵活应变的能力。
期待Camonsertib后续能有更亮眼的临床结果，为患者带来更多的治疗选择。
