作者｜小鱼
11月17日，诺和诺德宣布减重版司美格鲁肽（商品名“诺和盈”）正式登陆拥有超1.8亿肥胖人群的中国市场，领先于礼来。今年6月，司美格鲁肽（semaglutide）就获得中国药监局批准，随后7月，礼来的替尔泊肽（tirzepatide）也被批准用于减肥，但尚未在中国推出。
至此无论是糖尿病还是减肥市场，诺和诺德都抢占着头把交椅。制药行业有句俗语：“率先进入市场是好事，但如果做不到，那就做到最好。”遵循这一建议，随着GLP-1药物适应症的增加以及市场的逐步扩大，GLP-1药物候选者的研究集中在现有药物的两大缺陷上：
首先，GLP-1药物是注射制剂；其次，给药频率过高。在这两件事情上，维京（Viking therapeutics）和安进处于领先地位。
图1 GLP-1类药物持续增长
要点速览：
● 诺和诺德、礼来率先进入高速增长的GLP-1药物市场，业绩喜人。
● 维京口服GLP-1药物4周减重8.2%，效果惊人。
● 安进的注射型GLP-1药物MariTide减重效果持续4周，52周减重20%，有望实现GLP-1月制剂，解决当前的市场短缺问题。
诺和诺德的药物Ozempic（针对II型糖尿病）和Wegovy（针对肥胖），以及礼来的新药Zepbound（针对肥胖）销售增长惊人。摩根大通估计，到2030年GLP-1药物的销售额将超过1000亿美元。在美国人口中，估计9%的人口最终可能会使用这些药物，这是一个巨大的市场。目前，诺和诺德在GLP-1全球市场中占有65%的份额，礼来占有32%的份额，其余公司仅占有3%的市场份额。图2 全球糖尿病和肥胖患者中使用GLP-1药物的人数2019年至2023年，糖尿病市增长了12%，在Ozempic的推动下，基于GLP-1的注射疗法增长了26%。但胰岛素在市场上出现负增长，说明GLP-1治疗在以牺牲胰岛素为代价获得市场份额。若政府压低胰岛素价格，这种增长或许难以持续。全球肥胖市场治疗市场继续以天文数字的三位数速度增长，截至2024年8月，增速为114%，市场规模为1183亿丹麦克朗（约166.3亿美元）。由于礼来的强势进入，诺和诺德开始失去一些市场份额，但仍然控制着73%的市场份额。1.3 Mounjaro和Zepbound似乎比Ozempic和Wegovy更有效
礼来高速夺取市场份额并成为Ozempic和Wegovy的重要竞争对手有一个简单而明显的原因：礼来的tirzepatide优于诺和诺德的semaglutide。一篇发表在THENEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE上的研究文章表明tirzepatide将HbA1C（糖化血红蛋白）降低2%至2.5%，而semaglutide仅将其降低1%至2%。该研究还表明，tirzepatide的体重减轻范围为7公斤至13公斤，而semaglutide的体重减轻范围为6公斤至10公斤。目前减肥领域的领头羊——礼来和诺和诺德正在在竞相开发基于药丸的肥胖症疗法，辉瑞和阿斯利康同步入局，整个口服GLP-1药物赛道竞争异常激烈，但维京（Viking therapeutics）的口服VK2735处于领先地位。本月维京报告了口服VK2735的1期试验数据，VK2735是一种双重 GLP-1/GIP 受体激动剂，类似于礼来的重磅减肥药 Zepbound，旨在治疗肥胖和其他代谢紊乱。该结果建立在高达40毫克剂量的积极数据之上，在最高剂量下具有良好的减肥效果，并且具有良好的安全性和耐受性。在ObesityWeek上公布的额外数据显示，更高的剂量也能带来良好的减重效果，其中100毫克剂量取得了最佳结果——仅治疗4周后绝对体重减轻了8.2%，安慰剂矫正后体重减轻了6.8%。我们注意到40mg、60mg、80mg之间没有显著性差异，体重减轻相似，绝对变化分别为-5.1%、-4.1%和-5.2%，体重减轻≥5%的患者百分比分别为57%、38%和63%。100mg的减肥效果明显更好，重要的是，这些结果不是由异常值驱动的，每个患者都实现了至少5%的体重减轻。表2显示，在较高剂量下，VK2735的安全性和耐受性良好，并且治疗中出现的不良事件是轻度（90%）或中度的，84%的胃肠道副作用报告为轻度，其余为中度。与其他口服肥胖候选药物试验相比，恶心、呕吐、腹泻和便秘的报告明显较低，远低于罗氏口服GLP-1候选药物CT-996报告的发生率。
表2 口服VK2735剂量28天后常见的胃肠道相关不良事件罗氏在今年早些时候在口服GLP-1药物赛道中短暂领先，但当他提交了详细数据，显示耐受性非常差，罗氏的领先优势消失。因此，良好的减肥效果与可接受的安全性和耐受性相结合是口服减肥药的关键，维京的VK2735都做到了。Viking 计划于2024年底前启动针对肥胖症的口服VK2735的2期研究。该口服制剂正在开发中，旨在为那些对注射疗法犹豫不决、希望维持减重效果的患者提供一种替代方案。 Zepbound、Ozempic和Wegovy每周通过皮下注射使用专用设备给药一次，由于医疗设备注射器的短缺，礼来宣布分发西林瓶Zepbound，患者需自行注射。所以现有的GLP-1药物短缺是由于注射器的供应有限，而不是药物本身。这一发展态势表明了市场对更长效GLP-1药物的需求。安进放弃开发早期肥胖药丸，而专注于开发一种更加持久的注射型GLP-1受体激动剂AMG133，也称为MariTide。该候选药物被视为诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound潜在竞争对手。根据安进发布的1期试验研究数据，MariTide在患者中具有出色的药代动力学数据，有助于实现与竞争对手的差异化。
在各种剂量水平下，MariTide在血液中的留存时间都非常长，半衰期在14-15天之间，使得药物的治疗水平能够自注射之日起维持长达4周。根据这些结果，MariTide每4周重复给药一次，与安慰剂相比，体重减轻呈现剂量依赖性。
3.2 MariTide针对2型糖尿病和肥胖的2期试验数据表现不佳
昨天26日，Amgen宣布了为期52周治疗2型糖尿病和肥胖的药物MariTide的2期临床积极结果。结果显示，在未伴有2型糖尿病的肥胖或超重人群中，MariTide在52周时平均减重约20%。而tirzepatide的3期试验表明，tirzepatide在较高剂量下治疗72周后体重减轻21-22%。因此，MariTide减重效果低于市场预期。图9 不伴T2D的肥胖或超重患者接受MariTide治疗52周的减重效果在伴有2型糖尿病的肥胖或超重人群中，MariTide在52周时平均减重约17%。两组人群均未出现减重停滞期。图10 伴有T2D的肥胖或超重患者接受MariTide治疗52周的减重效果且HbA1c在第52周时下降最多2.2%，这与CagriSema（诺和诺德开发的semaglutide和胰淀素类似物Cagrilintide组成的复方合剂）在其2期试验中取得的成绩大致一致。此外，MariTide还改善了血糖控制，并降低了收缩压、甘油三酯和hs-CRP。图11 伴有T2D的肥胖或超重患者接受MariTide治疗52周的心脏代谢疾病指标结果
②安进公司未披露MariTide的安全性和耐受性具体数据安进公司表示，在此2期研究中，MariTide对骨密度没有不利影响，最常见的不良事件（AEs）为胃肠道相关反应，包括恶心、呕吐和便秘。两个剂量组采用剂量递增，初始剂量均为70毫克，递增期为4周和12周。在这些组中，停药率低于8%。其中，恶心和呕吐大多为轻度、短暂，且主要与首次接受用药相关，后续剂量耐受性非常好。图12 MariTide治疗常见的不良事件（AEs）但仍需要等待在医学会议、医学或科学期刊上展示和发表的具体数据。因为MariTide的半衰期更长，可能会导致患者出现更长时间的副作用。根据MariTide 2期试验数据预测，在3期试验中体重减轻将从第52周的20%增加到治疗68周或72周后的22-23%。而CagriSema和retatrutide（礼来开发的三重受体激动剂）根据可用的2期数据，估计3期数据在24-27% 范围内。虽然MariTide现在不太可能与诺和诺德和礼来的下一代疗法相比具有竞争力，但小编认为不会扼杀MariTide的商业前景。与tirzepatide、semaglutide、CagriSema、retatrutide每周皮下给药一次相比，每月一次的便利性就是MariTide 优势所在。MariTide是首个在2期研究中证明其可以安全有效地减肥的每月或更长间隔给药的减肥疗法。鉴于GLP-1药物因巨大需求而严重短缺，安进的长效注射剂如果获得批准，应该会占据比较可观的市场份额。GLP-1减肥药物无疑是一个长期增长的故事，制药商正在竞相寻找下一个GLP-1突破。在接下来几个月里，将陆续发布几种GLP-1新药的数据。在“你方唱罢我登场”的局面下，best-in-class GLP-1药物更新速度前所未有的快。小编开始构思这篇文章的时候，安进MariTide药物的2期数据尚未发布，基于1期数据，给予了比较高的期待。如今，2期临床积极结果已经满天飞。由于安进MariTide的有效性不具有显著的领先优势，MariTide作为best-in-class候选药物岌岌可危，但是月制剂的商业前景仍然广阔。接下来可以关注维京口服VK2735的2期临床表现。https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-mediahttps://www.statnews.com/2024/05/02/amgen-maritide-obesity-injectable/https://seekingalpha.com/news/4303757-novo-nordisk-reportedly-launches-wegovy-in-chinahttps://vikingtherapeutics.com/https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107519#ap0%20https://investors.amgen.com/static-files/0176d78e-920b-45b3-b9cc-a727e58e80da
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