前言
CAR-T细胞治疗技术，作为现代生物医学领域的重大突破，为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的变革。该技术通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并攻击肿瘤细胞，从而实现了对癌症的个性化、靶向性治疗。
CAR-T
细胞治疗不仅展现了极高的治疗效率，尤其在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了显著成果，更在实体瘤治疗领域展现出巨大的潜力。
今年8月，英国生物技术公司Adaptimmune宣布其TCR-T细胞疗法Afami-cel获得美国FDA批准上市，用于治疗晚期滑膜肉瘤。Afami-cel成为全球首款获批上市的TCR-T疗法，标志着肿瘤治疗的新里程碑。
TCR抗肿瘤治疗的临床开发现状
TCR-T（T细胞受体工程化T细胞）疗法自2004年由Khong等从黑色素瘤中分离出首个靶向gp100的TCR以来，已成为癌症治疗领域的新星。该技术的出现开启了TCR-T治疗的新篇章，尤其是在实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗方面的探索逐渐深入。近年来，TCR-T疗法的研究和临床试验数量显著增加，特别是在2017至2019年间，该疗法得到了快速发展。除了基于TCR-肽/MHC相互作用的传统TCR-T疗法外，研究者们还探索了其他基于TCR的免疫治疗策略，如利用可溶性TCR与免疫细胞激活基序组成的融合蛋白。2022年，美国FDA批准了首个TCR-T治疗产品Kimmtrak，用于治疗特定类型的葡萄膜黑色素瘤，这标志着TCR-T疗法在实体瘤治疗领域取得了重要突破。美国国立卫生研究院的临床试验数据库中，截至2022年已有超过700项相关研究被检索到。这些研究主要聚焦于实体瘤，特别是黑色素瘤，同时也包括肠癌、胃癌、肺癌等多种类型。研究靶点涵盖了多种TAA（肿瘤相关抗原）靶点，如NY-ESO-1、MAGE家族蛋白等，以及新抗原如HBV/HPV、KRAS等。
TCR-T在实体瘤治疗中的优势
TCR-T疗法相较于CAR-T疗法在癌症治疗中具有独特优势。TCR-T能够识别由MHC分子呈递的任何抗原，包括胞内、胞外抗原以及肿瘤突变产生的新抗原，因此其识别范围更广，能够针对更多类型的肿瘤。相比之下，CAR-T仅识别细胞表面抗原，且需要体外大量制备特异性T细胞，对靶抗原的亲和力要求也较高。TCR-T则通过基因工程改造增强了与肿瘤细胞的亲和力，对低浓度靶抗原更为敏感，更适合于实体瘤的治疗。此外，TCR-T治疗在临床试验中展现出较低的细胞因子释放，综合风险评分低于CAR-T，进一步证明了其在实体瘤治疗中的有效性和安全性。特别是，针对新抗原和病毒蛋白的TCR-T治疗，因其抗原多表达于细胞内，使得TCR比CAR更有可能成功靶向此类抗原，为癌症治疗提供了新的策略和选择。
TCR-T在实体瘤治疗
的局限性
及应对策略
●
HLA限制性
HLA编码基因高度多态，已鉴定出超过20,000个HLA Ⅰ类等位基因。TCR-T疗法依赖TCR与HLA呈递的抗原特异性识别，因此仅适用于与HLA匹配的细胞或患者。TCR-T疗法的应用受限于常见的HLA等位基因TCR，如高加索人的HLA-A
0201和中国汉族人的HLA-A
1101。在TCR产品开发中，需考虑目标人群HLA亚型的流行，选择多个不同HLA亚型呈递的表位，以覆盖更多患者。
● TCR-T归巢受限
细胞毒性T淋巴细胞（CTL）通过趋化因子受体与肿瘤分泌的趋化因子相互作用迁移至实体瘤发挥抗肿瘤作用。研究发现，通过转导CCR2和CXCR2到TCR-T细胞中，能增强其对表达相应趋化因子配体肿瘤的归巢能力和抗肿瘤效果。此外，化疗也能促进T细胞在肿瘤中的归巢和浸润。除了改造T细胞，直接引入趋化因子也能增强T细胞的抗肿瘤效应。这些研究为优化CTL疗法提供了新的策略。
● T细胞在体内的持久性
过继性T细胞的持久性对于肿瘤消除和复发预防至关重要。临床试验显示，T细胞持久性不足影响疗效。为增强T细胞持久性，已开发多种方法，包括“清淋”减少内源性T细胞竞争、去除免疫抑制细胞，以及利用纳米颗粒递送重组白细胞介素IL-2等。此外，通过基因工程改造T细胞信号转导部分，如CD28或4-1BB的细胞内结构域，也能提高TCR-T细胞的疗效和持久性。这些方法为优化过继性T细胞疗法提供了新策略。
TCR-T细胞治疗的中国市场
中国TCR-T细胞治疗市场规模迅速扩张，预计未来几年将保持高速增长态势。随着技术进步和政策支持，国内企业如香雪生命科学、来恩生物、百吉生物等纷纷加大研发投入，推动TCR-T疗法在更多适应症中的应用。最新数据显示，香雪生命科学的TAEST16001注射液作为中国首个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞治疗新药，已纳入突破性治疗品种名单，标志着中国TCR-T细胞治疗领域取得重大突破。该产品针对晚期软组织肉瘤的临床试验数据表现优异，安全性和有效性均获认可，有望成为中国第一款上市的TCR-T细胞治疗药物。
此外，全球首款TCR-T细胞疗法Afami-cel的获批上市，不仅提振了行业信心，也为国内TCR-T产品的发展提供了宝贵的经验。
TCR-T免疫治疗面临的挑战及展望
免疫疗法已成为癌症治疗的重要支柱，
TCR-T
疗法作为其中一种高效、安全的免疫疗法，正受到广泛关注。相较于CAR-T，TCR-T能识别来自表面和细胞内的多种蛋白靶点，因此能治疗更多类型的癌症。TCR的高灵敏度使其能被单分子刺激激活，优于CAR-T。临床研究表明，TCR-T在治疗实体瘤方面展现出显著优势，且近年来TCR-T的临床试验数量急剧增长，如Kimmtrak的FDA批准进一步凸显其巨大潜力。然而，TCR-T疗法在实际临床应用中仍面临一些挑战。首先，如何有效识别和选择针对特定肿瘤抗原的TCR，以实现精准治疗是一大难题。其次，TCR-T的制备和扩增过程复杂，成本高昂，限制了其广泛应用。此外，TCR-T治疗可能引发的免疫反应和副作用也需要进一步研究和控制。因此，未来需要继续优化TCR-T疗法，提高其安全性和有效性，以更好地服务于癌症患者。
参考文献
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