截至2024年12月初，华大累计已发表论文5363篇，其中CNNS（Nature及其系列期刊，Science及其系列期刊，Cell及其系列期刊，New England Journal of Medicine）文章652篇。其中，华大参与发表与人体微生物相关的文章总数117篇，CNNS文章37篇。根据2024自然指数，华大连续9年位列生物科学产业机构亚太第一。
华大在微生物领域的研究实力雄厚，多年来启动或参与了多个大型的微生物研究计划，包括国际千人基因组计划、万种微生物基因组计划、人体肠道微生物宏基因组研究计划（MetaHIT）、百万微生态基因组计划、地球环境微生物计划（EMP）和千万微生物组学健康计划（MOHA）。
以下按菌群数据库、人体共生菌株库、菌群与疾病、菌群与多组学、菌群与干预、其他共生菌群与健康几个主题，分别选取了一些华大的重要科研成果与大家分享：
肠道菌群数据库就像一部肠道微生物（主要是细菌）信息“字典”，含有大量的数据和信息，有助于深入理解肠道菌群与宿主之间的相互作用，以及其在健康和疾病中的作用。第一部“肠菌字典”要从2008年的MetaHIT项目说起，它是欧盟第七框架下属的子项目之一，目的是研究人类肠道中的微生物群落，进而了解其功能和对人类健康的影响。基于宏基因组测序构建人类肠道微生物组基因集（Nature 2010 MetaHIT）
华大与欧洲7个国家、11个研究所合作，开发具有针对性的生物信息学分析方法，对测序数据进行组装、注释、群落多态性研究和基因功能分类，当时共组装出330万个微生物基因。该研究发现，细菌在肠道微生物中占了99%，大约发现了1100种细菌，其中160个优势物种是所有受试者共有的，剩下1%是病毒、真菌。这是MetaHIT团队发出的第一个重量级阶段性研究成果，也是首次发布百万级肠道菌群参考基因集，标志着人体肠道菌群研究进入高通量测序新时代，这项成果也被称为21世纪前十年最重要的科研成果之一。人类肠道微生物组全面的参考基因集数据库（Nature Biotechnology 2014）
这项研究是MetaHIT第二阶段项目，创建了一个来自三大洲的队列，建立了一个更完整、更具代表性的肠道共生菌参考基因集，包含988万个微生物基因，数据量已经达到6.4Tb（远超2010年文章的数据量）。不同国家、地区的人都可以用它去对特定群体的肠道微生物特征进行辨识，帮助科学家们进一步了解肠道菌群在人类健康和疾病中的角色，并揭示了特定国家的肠道微生物特征，也就是一方水土养一方人，也养了一方菌。不同种族人群中成人肠道微生物群的性别和年龄相关轨迹（Nature Aging 2021）
首次开展了超过80种环境、宿主表型（如性别、年龄、性激素、生活方式等因素）对中国北方汉族人群肠道菌群影响的研究，也是截至当时最大规模的中国人群肠道宏基因组研究；并且开创性地揭示了在多种族肠道菌群中普遍存在的性别差异及其随年龄的变化轨迹、性别-肠道菌群-宿主代谢的重要关联及跨性别的年龄特征。2009年，华大成立人体共生微生物重点实验室，开展功能菌株研究；2010年，华大搭建人体共生菌生物库，现已保藏有5万多株菌。人体共生菌株库的建立对于推动肠道菌群领域的科研、益生菌产品的开发、疾病的预防和治疗、推动精准营养等方面都有重要意义。来自人肠道细菌的1520个参考基因组，促进功能宏基因组分析（Nature Biotechnology 2019）
首次通过大规模培养组学技术实现如此多数量的单菌分离并绘制独立的基因图谱，实现对肠道菌群的更高分辨率描述，打破共生菌群“不可培养”的传统观念，对于实现精准解密肠道菌群与疾病之间的关系具有重要的科研价值，同时也为人肠道菌株功能的深入探索提供了宝贵的基础资源。可培养的人类肠道细菌参考基因组（Nature Communications 2023）
本次研究构建了3324个培养菌株的高质量基因组图谱，有助于全面认识人肠道细菌参与膳食纤维代谢的过程、构建肠道噬菌体-细菌相互作用网络等。这些细菌基因组集合和分离菌株可为后续人体微生物的体外功能的研究、益生菌等功能产物的挖掘提供大量的基础资源和数据。（目前这个数字还在不断增加）肠道菌群不仅影响消化系统的功能与健康，与免疫、代谢、神经系统、心脑血管等多个方面的健康状态密切相关；早在2012年华大就开始研究慢性疾病与肠道菌群的关系，多年来发表多篇重磅研究成果。二型糖尿病人肠道菌群的宏基因组关联分析（Nature 2012）
这项研究是MetaHIT的核心成果之一，研究团队开发出新的宏基因组关联分析方法，对345个中国人的肠道菌群测序，鉴定了大约6万个2型糖尿病相关标记，最终确定了有23个肠道菌群标记物可用于2型糖尿病的分类，明确了中国的糖尿病患者与健康人群的肠道菌群差异。研究发现糖尿病患者存在中度肠道微生物失调，一些普遍存在的产丁酸盐细菌丰度减少，各种机会致病菌却增加。该分析技术开启了疾病的临床研究全新的视角，也是肠道菌群与疾病研究的开山之作，大量慢病相关研究随后出现，包括肥胖、肝硬化等。人体肠道微生物组的丰富性与代谢标志物相关（Nature 2013）
通过分析123名非肥胖和169名肥胖丹麦人肠道微生物基因组成，发现两组样本中肠道微生物基因和物种丰富度上存在明显差异；与细菌丰富度高的人相比，肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常及有炎症表型的人群，其肠道细菌的丰富度更低。类风湿性关节炎患者口腔及肠道菌群受到扰乱且在治疗后部分恢复正常（Nature Medicine 2015）
国际上首次同时进行口腔和肠道微生物菌群宏基因组关联分析，在类风湿性关节炎患者的肠道和口腔微生物群之间观察到了一致性，揭示不同身体部位的菌群在人类重大慢性非感染性疾病中的机制和临床意义，并且为元基因组学辅助的类风湿性关节炎个性化诊疗方案提供基础。精神分裂症肠道微生物组特征的宏基因组关联（Nature Communications 2020）
研究发现，患者菌群中兼性厌氧菌和口腔菌增多，短链脂肪酸合成、色氨酸代谢、多种神经递质的合成/降解等功能潜力发生改变，说明肠道菌群的组成和功能都发生了改变。这项研究揭示了肠道菌群在精神类疾病发生、发展中的潜在作用，为进一步研究其发病机制和治疗方法提供了新线索。加剧肥胖的肠道微生物降解肌醇并促进脂质吸收（Cell Host & Microbe 2024）
首次从大规模中国肥胖人群队列中鉴定出潜在致胖菌——巨单胞菌，并揭示其降解肠道肌醇、增强脂质吸收、促进肥胖发生的机制；分析631名肥胖个体和374名体重正常个体的全基因组和肠道宏基因组数据，发现巨单胞菌属在肥胖个体中富集，且以巨单胞菌属为优势菌属的肠型主要出现在肥胖个体中；在动物试验中证实了巨单胞菌会导致宿主肥胖，揭示了巨单胞菌属作为myo-肌醇降解者在增强脂质吸收和促进肥胖方面的作用，为肥胖诊疗提供了新策略。肠道菌群与多组学研究是跨学科领域，结合了微生物学、分子生物学、生物信息学等，对于全面理解肠道菌群点的结构、功能以及与宿主之间的相互作用有很大帮助，能为预防和治疗多种疾病提供新的思路和方法，包括体重管理、精神健康等。
肥胖患者在减肥干预后的肠道菌群及血清代谢组改变（Nature Medicine 2017）
这项研究是华大首次利用多组学方法研究中国人群肠道菌群与体重的关系，确定了肥胖相关的肠道微生物种类与循环代谢产物的变化有关，阐明了肥胖的起因和发展的分子机制。研究团队发现多形拟杆菌的丰度在肥胖人群的肠道中显著降低，这是一种可发酵谷氨酸盐的共生细菌，并且与脂肪代谢相关；这项研究阐明了肥胖病的起因和发展的分子机制，为建立肥胖病精准分子分型和临床转归精准预测提供了理论基础。血清代谢组、肠道微生物组和脑功能的多组学分析揭示了双相情感障碍中微生物群-肠-脑轴的失调（Mol Psychiatry 2022）
研究发现双相情感障碍患者存在肠道菌群紊乱，阿克曼菌和柔嫩梭菌等有益菌丰度显著下降；并且其血清中短链脂肪酸、γ-氨基丁酸和B族维生素等水平下降，这些成分与神经活性代谢物显著相关，也都是肠道有益菌产物；患者的肠道菌群及其代谢物与异常认知功能、情绪调节和内感受等大脑功能相关，即菌群代谢产物在进入血液之后可对大脑功能产生影响。孟德尔随机化分析揭示血液代谢物与肠道微生物组之间的因果关系（Nature Genetics 2022）
首次利用孟德尔随机化分析探究菌群与代谢的因果关系，发现多项可能具有应用前景的肠道菌群与血液代谢物的相互作用。通过构建暴露因素与疾病表型之间的因果，将疾病表型往回追溯一步，有机会构建菌群、功能分子、暴露因素、疾病表型之间的串联关系，从而解析复杂疾病的致病机理以及分子机制通路，为进一步揭示菌群与表型和疾病关系以及潜在干预方法提供了新的证据和假说。肠道菌群与干预的研究是近些年一个快速发展的领域，指通过调节肠道菌群的组成和功能来缓解或治疗疾病。华大在此领域已发布重要研究成果，未来有望发现特定菌种或菌株、菌群代谢产物在不同疾病中的重要作用，将其作为治疗的靶点，或基于肠道菌群检测结果进行诊断和治疗。对肠道微生物群和血浆胆汁酸的分析使患者能够分层进行抗糖尿病治疗（Nature Communications 2017）
通过多中心、随机开放的临床研究结合肠道宏基因组及血浆、粪便代谢组学，首次有关降糖药疗效和肠道菌群特征关系的研究，不仅破解了阿卡波糖降糖外的代谢获益的机制之谜（可能是通过改变肠道微生物的胆汁酸代谢，影响宿主胆汁酸信号，从而获得了其降糖外的各种代谢改善获益），同时也为设计靶向肠道共生菌胆汁酸代谢的新型糖尿病药物提供了新的研究思路。小檗碱和益生菌对2型糖尿病肠道微生物组的影响（Nature Communications 2020）
研究探索了益生菌和小檗碱（黄连素）联用的降糖效果，并配合基因组分析检测肠道菌群的改善。与安慰剂和单独使用益生菌相比，益生菌+小檗碱（黄连素）组和单独使用小檗碱组的糖化血红蛋白改变更明显，益生菌能促进小檗碱对年长患者的血糖控制，小檗碱改变肠道菌群以及菌群相关的胆汁酸代谢和血液胆汁酸组成，可能通过抑制布氏瘤胃球菌来发挥降血糖作用。年龄相关和代谢相关的肠道微生物组特征差异调节心血管疾病风险（Nature Medicine 2024）
研究团队深入分析了随机入选的4491名个体的粪便宏基因组数据，发现肠道菌群组成与年龄和代谢状态存在差异化关联，并提出“肠道菌龄”的概念，认为肠道菌群是影响老年人群健康的重要因素，揭示了“肠道菌龄”对代谢紊乱的老年人群的心血管疾病风险具有显著调节作用，独立于宿主年龄与多种环境因素，为继续探索特定微生物特征的机制和更广泛应用奠定了基础。除了肠道，人体不同部位（口腔、鼻腔、肺、阴道、皮肤）各自拥有核心菌群，保护这些部位不被外界微生物侵扰；这些菌群失调也与多种疾病相关，例如牙周、呼吸系统、皮肤、生殖系统等。女性生殖道菌群连续体及其与子宫相关疾病的联系（Nature Communications 2017）
截至当时最为全面的女性生殖道菌群分析，采用了先进的宏基因组检测技术对女性盆腔与上下生殖道各部位菌群分布及与生殖系统疾病的关联进行研究；其研究成果打破了“盆腔和上生殖道为无菌环境”的传统认知，首次揭示了从阴道至盆腔的菌群结构具有一定连续性，并提出盆腔与女性生殖道微生态环境和生殖系统健康及相关疾病具有重要的关联性。宏基因组-全基因组关联研究揭示了人类遗传对口腔微生物组的影响（Cell Discovery 2021）
首次基于大样品基因组测序探索宿主基因组对口腔微生物的影响，对1915个人舌背、唾液宏基因组数据和基因组进行了关联分析，发现5个遗传位点与口腔微生物组具有关联性；基于1439人的队列分析，验证了其中4个位点与口腔微生物的关联；宿主miRNAs具有调控特定口腔细菌生长的能力；并使用机器学习模型探索了基因组和微生物组对牙结石和牙龈出血等牙周疾病易感风险的预测性能。整合的人类皮肤细菌基因组目录揭示大量未开发的栖息地特异性微生物组多样性和功能（Advanced Science 2023）
研究团队成功地构建了一个统一的人体皮肤基因组目录，涵盖了来自于22个皮肤部位共813个原核生物物种和5779个微生物组装基因组，这其中有包括470个新物种，覆盖了20个门，以及1385个新的组装基因组。该研究揭示了人体皮肤微生物组的巨大潜力，为未来研究提供了新的方向，是继2021年的中国汉族人皮肤菌群宏基因组研究发表后的又一代表性成果。整合的大规模宏基因组组装和多领域分析确定了人类鼻腔微生物组的性别差异（Genome Biology 2024）
构建了迄今为止最为全面的鼻腔微生物群落目录，并首次系统地评估鼻腔微生物这条“防线”的强度。研究揭示了微生物之间的复杂相互作用，并识别出在维持鼻腔微生物群落稳定性的守护者——基石微生物；发现女性鼻腔中的微生物群落比男性的更为强健，且具有更强的抗病潜力。未来或可以精准增强“基石菌”，比如使用含有功能性益生菌的鼻腔喷雾剂，为开发新的预防和治疗策略提供了重要线索。除了以上这些文章，还有很多未罗列出的重要研究成果，都在为菌群与健康领域的发展和进步添砖加瓦，华大也将继续探索菌群与人体健康的关联与干预方案，挖掘“了不起的民族菌”，坚持“基因科技造福人类”。
