传奇的阿尔茨海默药物 - 美金刚

1966年申请化合物专利，1989年发现新用途，2005年开发新剂型，从作为降血糖药至目前唯一可用于治疗中至重度AD (Alzheimer’s Disease)，美金刚在专利的护航下风雨50年，堪称传奇。

作为目前临床唯一的非竞争性NMDA受体拮抗剂，美金刚可抑制NMDA受体的过度激活以减少兴奋性毒性、保护神经元，同时不影响认知所需要的NMDA受体的生理性活化。

盐酸美金刚，别名盐酸美金刚胺

英文名：Memantine Hydrochloride

化学名：1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐

CAS号：41100-52-1

分子式：C₁₂H₂₁N·HCl

分子量：215.76

结构式：

外观：白色结晶或粉末。熔程：290℃～295℃

已批准剂型：片剂、溶液、缓释胶囊剂

阿尔茨海默病(AD)，又称失智症、老年痴呆症，记忆力减退、语言表达障碍、物体及人物识别困难、定向力减退、情感及行为控制能力丧失等，甚至生活完全不能自理……这些都是AD的几个典型症状。该病是由德国神经科医生阿尔茨海默(Alois Alzheimer)于1906年首先发现，因此该病就以他的名字命名。

AD就像记忆橡皮擦，消除掉我们所珍视的人生片段，偷走了我们的记忆。2009年10月10日，被誉为“光纤之父”、前香港中文大学校长高锟，从瑞典国王卡尔十六世·古斯塔夫手中接过诺贝尔物理学奖证书，盛装出席的他以灿烂的笑容迎接气氛庄严但欢乐的历史性一刻。然而令人叹息的是，由于高锟患上了AD，他已经忘记了自己毕生研究、造福世人的光纤科技。

2015年全球有4680万AD患者，每3.2秒就有一个新病例，预计2050年增加至1.31亿。全球高达8180亿美元/年的治疗费用，预计2018年这一数值将达到一万亿。与世界各国经济体相比，其总金额可名列全球第18大经济体。以流行程度来说，58%患有老年痴呆的人都来自于中低收入国家，而就治疗成本而言，87%皆源自高收入国家。

(数据来源：World Alzheimer Report 2015)

然而与此对应的是过去十几年间，各大制药公司在这个疾病领域的研发活动屡屡折戟，AD新药研发的失败率高达99%。2016年11月，Lilly宣布III期Solanezumab未达到预期，2017年2月MSD新药Verubecestat因几乎不可能得到一个积极的临床结果而终止。

迄今为止，FDA也仅批准了5个用于改善症状的药物，包括4个乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂 - 他克林(副作用过大，如今已不用)、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)和1个天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)。

• 1966年，Lilly申请了美金刚的化合物专利，作为降糖药，由于效果较差而弱化了产品的深度开发。

• 1982年，德国Merz公司发现了美金刚的中枢神经系统活性后，对其进行了深入的研究。

• 1986年美金刚作为一种痴呆症治疗药物进入临床试验。

• 1989年正式在德国上市，商品名为“Axura”。

• 随后美金刚的NMDA受体抑制作用得到了确认，2000年6月，德国Merz公司和美国Forest Lab在美国启动了治疗阿尔茨海默病及其他中枢神经系统疾病的临床试验。同时，丹麦灵北制药(Lundbeck)获得了产品转让，拥有美金刚在欧洲市场、加拿大、澳大利亚、南非、中国等上市权，Forest拥有美国的上市权，第一三共则拥有日本的上市权。

• 2002.5.15，欧洲专利药品委员会(CPMP)批准了丹麦灵北公司的盐酸美金刚(5mg/10mg)用于治疗中度和重度早老年性痴呆病人，商品名为“Ebixa” 。

• 2002.5.17，CPMP批准了Merz的10mg片剂，商品名为“Axura”。

• 2003.10.16，FDA批准美国Forest公司的美金刚用于治疗中度、重度阿尔茨海默病，商品名“Namenda”。

• 2005.4.18，Forest公司的盐酸美金刚口服溶液(2mg/ml)问世，以适合老年患者的需求和依众性。

• 2007.10.16，FDA收到5mg/10mg片剂的ANDA申请，开启十几家仿制药企业竞相PIV之路。

• 2009-2010，关于片剂的侵权诉讼案纷纷落下帷幕，最终原告获胜，被告约定侵犯了诉讼案中的专利，在专利到期或上诉法院判定专利无效或不可实施之前不上市美金刚片剂。

• 2010.6.21，FDA批准Forest Lab公司NAMENDAXR的NDA，剂型为缓释胶囊剂(Extended release capsule)，规格为7mg、14mg、21mg、28mg。其缓释胶囊剂的市场独占权至2017.7.3(美金刚可用于治疗6-12岁儿童自闭症谱系障碍，autism spectrum disorder)，因儿科用药延长至2018.1.3。

• 2011.1.2，日本批准第一三共的盐酸美金刚片剂，商品名Memary。2011.6在日本上市。

• 2012.12.28， CFDA批准丹麦灵北制药公司的美金刚片剂进入中国市场，适用于中、重度阿尔茨海默症的治疗，商品名为“易倍申”。

• 2013.6，Forest在美上市28mg的Namenda XR(缓释剂型)。

• 2013.6.10，FDA收到缓释胶囊剂7mg/14mg/21mg/28mg的ANDA申请，十几家仿制药企业再启缓释剂型的PIV之路。

• 2014-2015，原告与7家被告就侵权诉讼达成和解意见。

• 2014.3，Forest向FDA提交Namzaric (NanemdaXR & 多奈哌齐)的NDA，2015.5在美上市该复方制剂。

• 2015.7，美金刚片剂仿制药正式在美上市。

4.1 化合物专利

4.2 新用途专利

原研Merz公司申请关于美金刚治疗AD的用途专利，用于治疗中度、重度老年性痴呆病。该专利没有申请中国同族。

4.3 缓释专利

4.4 小结

(1)美金刚是一款老药，化合物专利早已过期，其治疗AD的用途专利(US5061703)也于2015年届满。

(2)其28mg缓释剂型专利‘009在美国获得授权，在欧洲(EP1781261A1)和中国(CN1968684A)视为撤回。

(3)含10-100mg美金刚缓释剂型用于治疗老年痴呆的美国专利‘007将在2026年届满，‘209专利保护了5-40mg美金刚缓释单剂量固体药学组合物，其他分案及继续申请案皆以各种不同的表达方式将5-100mg美金刚缓释剂型(包括单方和复方)进行保护。

(4)中国CN101686945A保护了美金刚缓释制剂，但视为撤回；唯一授权的专利CN101247795B保护了(22.5-57.5mg)美金刚缓释剂+多奈哌齐(1-10mg)复方组合物。

Forest公司获得4个NDA：片剂、溶液、缓释剂以及复方制剂。FDA批准ANDA共26个，其中片剂18个，溶液3个，缓释剂5个，复方制剂1个。

美国市场占美金刚全球销售约70-80%的份额。在用途专利到期之前两年，2013年6月Forest在美上市了28mg的Namenda XR(缓释剂型)，这一策略避免了片剂的仿制药上市带来的直接市场竞争。 2014年8月，Forest宣称停止出售Namenda(片剂)，但这一行为被纽约州司法部长起诉，2015年5月法院判定Allergan (Forest是Allergan的附属企业)必须销售原来的片剂。为了维护Namenda的专营权，Allergan同时还执行第二套生命周期管理策略，与Adamas制药公司合作开发了Nanemda XR和多奈哌齐的复方制剂(商品名Namzaric)，这一策略也减轻片剂仿制药上市导致的市场份额的损失。

从名不经传到年销售30亿美元的重磅药，美金刚用了48年。Merz公司仅用一个8页的用途专利(US5061703A)，以一夫当关之势，成功把所有美金刚片剂仿制药企业挡在了欲提前上市的PIV之路上，使得Merz与合伙人Forest和Lundbeck拥有美金刚片剂近12年(2003.10-2015.7)的市场垄断。在专利到期前又开发缓释新剂型及复方制剂，延长美金刚的专营权，减轻片剂仿制药上市导致的市场份额的损失。虽然美金刚限于延缓AD的发展或轻度好转，不能完全逆转或治愈AD，但作为目前唯一可用于治疗中至重度AD的NMDA受体拮抗剂，美金刚仍将继续担当抗AD的重任。