【前沿精粹 048】前列腺癌的遗传学：最新证据综述

引言

引言

被诊断为I期和II期PrCa（局部和低级别）的患者，5年生存率几乎为100%。然而，被诊断为IV期PrCa（转移性）的患者，5年生存率为50%。

年龄：

• PrCa的发病率从50岁开始上升，尽管三分之二的病例是在70岁及以上被诊断出来的。

家族史：

• 家族史是前列腺癌发展的一个重要风险因素，个体如果有一个一级亲属（如父亲或兄弟）患有前列腺癌，其患病风险是普通人群的2.5倍。

• 挪威双胞胎癌症研究显示，单卵双胞胎中前列腺癌的遗传性高达58%，这强调了遗传因素在前列腺癌发展中的重要性。

• 一些研究还发现，有家族史的前列腺癌患者更可能在根治性前列腺切除术后复发，并且预后较差。

• 瑞典的一项研究表明，父子都患有前列腺癌的情况下，他们的总体生存时间相似，这可能暗示了遗传因素在预后中的作用。

• 2023年的一项研究调查了有强烈家族史的人群中前列腺癌相关全因死亡率与无家族史人群的比较，发现有强烈家族史的人群死亡率降低，这可能归因于对疾病的增加意识。

种族：

• 种族是另一个明确的前列腺癌风险因素，黑人前列腺患者被诊断出前列腺癌的可能性是白人患者的两倍。

• 黑人前列腺患者也更有可能在较年轻时被诊断出前列腺癌，这可能与遗传易感性有关。由于来自非洲黑人和加勒比黑人人群的遗传数据较少，目前还无法充分确定遗传变异是否可以解释这种更高的发病率和死亡率。

• 多种族的全基因组关联研究（GWAS）发现了比以往欧洲GWAS报告的更多的与前列腺癌相关的SNPs，表明不同种族间前列腺癌风险的宪法变异。

• 非洲血统的人群与前列腺癌风险相关的多基因风险评分（PRS）是东亚血统人群的2.18倍，而东亚血统人群的风险比欧洲血统人群低0.73倍。

• 一项多种族研究发现，与非洲血统相关的SNP携带者比大多数在欧洲人群中发现的SNP具有更高的每个等位基因的优势比（OR）。

常见变异的风险：

• 常见变异（SNP）的组合效应可以通过PRS来评估，这个评分可以预测个体与普通人群相比发展为前列腺癌的风险。

• 这些SNP在欧洲人群中的研究较为广泛，但对非欧洲人群的适用性可能需要进一步的数据支持。

• 在非洲血统的人群中，特定的SNP与前列腺癌的侵袭性疾病有关，这些变异在多种族研究中被发现，并且与高风险评分相关。

多基因风险评分：

• 多基因风险评分（PRS）是一种基于个体基因型来预测其患某种疾病（如前列腺癌）风险的工具。

• PRS是通过累加多个与疾病相关的单核苷酸多态性（SNP）的风险等位基因来计算的，每个风险等位基因都根据其对疾病风险的贡献进行加权。Conti等人的研究中，通过PRS可以预测个体处于不同风险百分位区间的前列腺癌相对风险。

• PRS的一个关键应用是在风险基础筛查（RBS）中，结合年龄、家族史等其他风险因素，为个体提供个性化的风险预测。

• 多种族GWAS的研究结果表明，不同种族间前列腺癌风险的遗传变异存在差异，提示在应用PRS时需要考虑种族背景。Chen等人的研究中，非洲血统的个体在高风险的PRS百分位区间内，其前列腺癌的风险显著增加。

罕见变异的风险：

• 罕见变异在前列腺癌的遗传易感性中起着重要作用，这些变异通常在不到1%的人群中发现，并且可能以家族性聚集的形式出现。

• 这些罕见变异包括DNA修复基因的变异，如BRCA2、ATM、CHEK2等，它们可能与前列腺癌的侵袭性表型和不良预后相关。

• 罕见变异的携带者可能对某些治疗方法有更好的反应，如PARP抑制剂在BRCA1/2变异携带者中的疗效。Nicolosi等人的研究中，使用14基因面板测试发现，17.2%的前列腺癌患者携带有致病性的生殖系变异。

• 罕见变异的识别还可以帮助评估家族成员的癌症风险，实现家族性癌症的早期诊断和预防。

DNA修复基因：

• DNA修复基因的变异与前列腺癌风险的增加有关，这些基因包括BRCA2、BRCA1、ATM、CHEK2、PALB2、MSH2、MSH6、NBS1/NBN等。

• 这些基因的变异可能与前列腺癌的早期诊断年龄、更侵袭性疾病、以及对特定治疗（如PARP抑制剂）的敏感性有关。

• BRCA2基因的变异与前列腺癌的高风险相关，并且与更早的诊断年龄和更侵袭性的疾病相关联。

•  这些基因的变异在前列腺癌的管理中变得越来越重要，因为它们可能影响治疗选择和预后。

• 英国国家健康服务体系（NHS）通过其癌症基因组国家测试目录，概述了由NHS资助的基因组测试的资格标准，确保患者能够接受适当的遗传评估。

• 2023年6月更新的目录中新增了两个测试面板：R444和R430，这些更新反映了在遗传测试方面的最新科学进展和临床实践。

• R444测试面板专门针对前列腺肿瘤，主要检测BRCA1/2基因，以确定患者是否适合接受聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗。

• R430测试面板则针对怀疑存在生殖系变异的情况，包括对BRCA1、BRCA2、MLH1、MSH2、MSH6、ATM和CHEK2等基因的检测，用于风险分层。这些测试面板的引入，体现了NHS在提供个性化医疗服务方面的努力，尤其是在前列腺癌的精准医疗方面。

• 通过这些测试，医生能够更好地理解患者的遗传风险，并据此制定更精确的治疗计划，包括选择最合适的靶向治疗和风险基础筛查策略。

• 这些测试的可用性也强调了遗传咨询的重要性，确保患者和医疗专业人员能够就遗传测试的结果进行充分沟通，并理解其对患者健康管理的意义。

• NHS的这些努力旨在通过早期识别高风险个体，提高前列腺癌的早期诊断率，从而改善患者的生存率和生活质量。

• PrCa的治疗策略多样，包括主动监测（AS）、手术、放疗以及针对转移性疾病的多种治疗。

• 主动监测适用于低风险、局部前列腺癌患者，通过定期PSA检测和MRI监控疾病进展。

• 局部前列腺癌的激进治疗包括前列腺切除术和外照射放疗，旨在根治癌症。

• 对于局部晚期或高转移风险的前列腺癌，可能采用紫杉烷类化疗，如多西他赛或卡巴他赛。

• 转移性前列腺癌（mPC）的治疗包括激素治疗、化疗、放射性药物治疗，以及针对特定基因突变的靶向治疗。

• 英国NHS已批准奥拉帕尼用于治疗携带BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

• 遗传易感性的评估正在成为前列腺癌管理中一个关键的组成部分，它有助于确定哪些患者更有可能从激进治疗中获益。

• 遗传变异的识别不仅可以指导治疗选择，还可以帮助预测患者对特定治疗方案的反应。

• BRCA1/2或ATM基因的致病变异携带者可能更倾向于接受激进治疗而非主动监测，因为这些患者在主动监测过程中更有可能在重复活检时发现肿瘤升级。

图2. 前列腺癌的一般管理，标注了进行遗传研究的地方。

PROFOUND研究，奥拉帕尼与恩扎卢胺或阿比特龙醋酸酯在转移性去势抵抗性前列腺癌男性中的研究；TALAPRO-2，转移性去势抵抗性前列腺癌患者中塔拉唑帕尼和恩扎卢胺与安慰剂和恩扎卢胺作为一线治疗的3期研究；TRITON-2，鲁卡帕尼在转移性去势抵抗性前列腺癌患者和同源重组基因缺陷中的研究；MAGNITUDE，尼拉帕尼与阿比特龙醋酸酯和泼尼松作为一线治疗在有和没有同源重组修复基因改变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的3期研究；PROREPAIR-B，前瞻性队列研究，研究胚系DNA修复突变对转移性去势抵抗性前列腺癌患者预后的影响。

PARP抑制剂：

• PARP抑制剂是一类针对DNA修复途径的靶向治疗药物，特别适用于携带BRCA1/2及其他同源重组修复(HRR)基因变异的前列腺癌患者。

• 这些抑制剂通过抑制PARP酶的活性，阻断肿瘤细胞的DNA单链修复，从而在HRR缺陷的癌细胞中累积DNA损伤，促进癌细胞的凋亡。

• 奥拉帕尼作为首个被批准用于前列腺癌治疗的PARP抑制剂，已在多项临床试验中显示出对携带BRCA1/2变异的mCRPC患者的疗效。

• 除了BRCA1/2，其他HRR基因变异，如ATM和CHEK2，也可能使患者对PARP抑制剂产生响应，尽管这些适应症可能仍在临床研究阶段。

• 临床试验，如PROFOUND和TOPARP-B研究，已经提供了PARP抑制剂在特定基因变异前列腺癌患者中的疗效和安全性数据。

• 尽管PARP抑制剂在前列腺癌治疗中展现出前景，但它们的应用也可能受到耐药性发展的限制，未来的研究需要探索如何优化这些药物的使用并克服耐药性问题。

• 此外，PARP抑制剂的副作用管理也是临床实践中需要关注的问题，包括血液学毒性和胃肠道反应等，需要通过个体化治疗和适当的患者监测来管理。

免疫疗法：

• 免疫检查点抑制剂通过激活患者的免疫系统来攻击癌细胞，为某些携带特定遗传特征的前列腺癌患者提供了新的治疗选择。

• 尽管目前免疫疗法在前列腺癌治疗中的应用还相对有限，但它在其他癌症类型中的成功应用为未来治疗策略提供了希望。

铂类化疗：

• 铂类药物在治疗携带特定DNA修复基因变异的前列腺癌患者中显示出特别的潜力，尤其是在BRCA2变异携带者中。

• 铂类药物的疗效可能与患者肿瘤的基因组特征有关，这表明通过遗传测试来指导化疗决策可能是一种有效的策略。

• 随着对DNA修复通路在前列腺癌发展中作用的进一步了解，铂类药物可能成为治疗某些高风险前列腺癌患者的重要工具。

• 英国和国际上大多数地区没有国家前列腺癌筛查计划，立陶宛（自2006年起）和哈萨克斯坦（自2013年起）是两个例外。

• 尽管前列腺特异性抗原（PSA）检测在高Gleason评分的前列腺癌中的敏感性为80%-90%，但它并不能区分无症状的癌症。

• 筛查的成功取决于疾病发病率、自然病史以及过度检查和过度诊断的危害。

• 前列腺癌筛查的过度诊断估计存在很大差异，这取决于筛查策略（年龄范围、频率、测试方式）、检查类型、参与度、随访持续时间以及过度诊断估计的方法。

• 在人群筛查中，对整个人群进行测试以识别少数可能患有无症状癌症的人。而在风险分层筛查中，只有部分人群会接受筛查测试，因此接受筛查的人数较少，但能够识别大多数存在的癌症。