原创 | 蓝鸟折翼：细胞疗法患者发现肿瘤

今天蓝鸟宣布两位参加其细胞疗法LentiGlobin一期临床试验 HGB-206的镰刀状细胞贫血症(SCD)患者分别得了AML和骨髓细胞异常增生症（MDS），蓝鸟不仅叫停这个药物的一/二期和三期临床试验、而且暂停销售使用同样慢病毒载体BB305已经在欧洲上市地中海贫血细胞疗法Zynteglo的销售。2018年曾有一位参加HGB-206试验患者得了MDS，当时蓝鸟认为骨髓移植前用的烷化剂化疗是罪魁祸首。但AML患者的肿瘤细胞中发现了病毒载体DNA，所以今天的结果令这个平台受到质疑。受此消息影响蓝鸟下滑近40%。

SCD是个相对常见的罕见病，美国有10万患者、全球有2000万。SCD因为血红蛋白变异与氧分子解离后容易聚合，导致红细胞呈镰刀状并死亡更快、造成载氧能力下降和贫血。这些死亡镰刀红细胞也堵塞毛细血管，引起疼痛和器官衰竭。发达国家的病人可以通过输血和完善的医疗保健活到50-60岁，而非洲的病人多在5岁前病逝。SCD治疗多年只有一个羟基脲可以用于缓解症状，2019年GBT的小分子药物Oxbryta (通用名voxeloto) 通过加速审批通道上市用于12岁以上SCD患者的治疗。

基因学研究显示全世界的SCD患者都来自7000多年前一位撒哈拉前辈的一次基因突变，这个突变对当时威胁生存的疟疾感染有一定保护作用所以在演化压力下被放大。现在疟疾虽然仍是一个健康难题但已经不再是主要威胁，这个基因变异的贫血副作用成为令人头疼的严重疾病。与Oxbryta不同LentiGlobin和CAR-T疗法类似在体外把正常基因通过病毒载体递送到骨髓干细胞中，然后回输给患者、从此患者的骨髓细胞可以分化出正常红细胞。LengiGlobin在早期临床大大降低了输血频率，健康血红蛋白超过30%、基本算是治愈。

但是这个疗法对患者机体的冲击也是非常严重。首先患者需要清除大部分变异骨髓干细胞，为基因改造的健康干细胞腾地。这个过程需要一个毒性很大的致癌化疗药物，所以这一步可能造成癌变。另外SCD本身也会严重影响骨髓细胞代谢，增加癌变风险。当然最大风险还是来自基因改造本身，因为这个疗法的DNA序列可能会插入到基因组的错误地区、影响抑癌或致癌基因表达。这位AML患者肿瘤细胞中发现了病毒载体，虽然不能算是直接证据（此前的一例MDS患者肿瘤未发现病毒载体）但更指向病毒载体的副作用。高度创新的另一面是新技术的风险需要时间和投入去排除。

MDS是一类骨髓干细胞分化障碍疾病，可以由多种基因变异造成。比较有名的是JAK2V617F变异，因为最近JAK2抑制剂被批准上市用于这类疾病治疗，影响CAR-T疗效的TET2也是MDS的一个常见变异抑癌基因。MDS本身不如其它肿瘤致死性严重、更主要是心血管系统症状，但MDS可能造成二级肿瘤、是AML的风险因素。今天的这位AML患者使用这个疗法已经5年，不知是否此前已经有了MDS。SCD不象其它细胞疗法如CAR-T面对的晚期肿瘤、患者通常可以有很长寿命，如果这个疗法造成相当比例MDS、长期安全性是个令人担忧的问题。当年基因改变躲避疟疾却引来SCD是因为人类处于被动挨打状态，现在我们有了主动权不能犯类似错误、为了纠正SCD付出AML的代价。