【前沿精粹 089】免疫治疗用于HR+/HER2-乳腺癌

引言

引言

帕博利珠单抗：

• SPY2研究是首个探索帕博利珠单抗在早期高风险HER2-乳腺癌中应用的研究。研究中，HR+/HER2-患者群体包括40名接受新辅助帕博利珠单抗联合化疗的患者和96名仅接受新辅助化疗的患者。

• 研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的病理完全缓解（pCR）预估为30%，而单独化疗组为13%，表明联合疗法的优越性预测概率超过99%。这一发现为帕博利珠单抗在新辅助和辅助疗法中的进一步研究提供了理论基础，相关的3期KEYNOTE-756研究正在进行中。

• 帕博利珠单抗联合化疗的安全性与单独使用化疗或帕博利珠单抗时的安全性一致。在实验组中，最常见的3/4级不良事件包括发热性中性粒细胞减少、贫血、疲劳、腹泻和恶心，以及肾上腺功能不全、肝炎、甲状腺功能减退和结肠炎等免疫相关不良事件。这些数据为临床实践中帕博利珠单抗的应用提供了重要的安全信息。

纳武利尤单抗：

• GIADA研究是一项针对早期HR+/HER2-乳腺癌患者的单臂、开放标签的II期研究，特别关注组织学确认的luminal B样疾病。

• 研究中所有患者先接受新辅助化疗，随后接受纳武利尤单抗治疗；曲普瑞林与化疗同时开始，阿那曲唑与纳武利尤单抗同时开始。研究的主要终点病理完全缓解（pCR）在患者中的实现率为16.3%，未能达到预期的≥8个pCR的43名患者的统计假设。

• 在纳武利尤单抗治疗阶段，常见的3级治疗相关不良事件（TRAE）包括ALT增加（16.7%）、GGT增加（16.7%）和AST增加（9.5%）。所有级别的免疫相关不良事件（irAE）包括皮肤（2.4%）和胰腺炎（2.4%）。在纳武利尤单抗阶段未报告4级/5级TRAE或irAE。这些数据提供了纳武利尤单抗在HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中的初步安全性和有效性信息。

度伐利尤单抗：

• SPY2研究评估了将度伐利尤单抗与PARP抑制剂奥拉帕尼联合应用在新辅助治疗中的效果，特别是与紫杉醇联合使用，随后是阿霉素和环磷酰胺的治疗。

• 在HR+/HER2-人群中，52名患者接受了度伐利尤单抗、奥拉帕尼和化疗的新辅助治疗，而157名患者仅接受了化疗。尽管最初组合疗法显示出毕业的潜力，但在所有患者完成手术后，最终估计的pCR率分别为28%和14%。这对应于在假设的3期研究中成功预测概率为75%，未能达到预设的85%的疗效阈值。

• 在度伐利尤单抗联合治疗组与单独化疗组相比，最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少（12.3% vs 9.0%）、发热性中性粒细胞减少（9.6% vs 7.0%）和疲劳（5.5% vs 1.3%）。

• 所有级别的3/4级免疫相关不良事件包括肾上腺功能不全（4.1% vs 0%）、甲状腺炎（1.4% vs 0%）和胰腺炎（1.4% vs 0%）。没有报告5级不良事件或5级免疫相关不良事件。这些结果提供了度伐利尤单抗在HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中的安全性和有效性的初步数据，并提示了未来研究的方向。

生物标志物：

• SPY2研究中的生物标志物分析显示，帕博利珠单抗或度伐利尤单抗联合奥拉帕尼对新辅助化疗的增益效果仅在MammaPrint超高风险（MP2，MP得分>-0.154）亚组中显著，而在高风险（MP1，MP得分≤-0.154）亚组中则不明显。

• 具体而言，在MP2亚组中，与单独化疗相比，联合疗法的病理完全缓解（pCR）预估率大约是三倍，这表明MammaPrint基因签名不仅具有预后价值，还可能预测患者对这些组合疗法的反应。

• SPY2研究还发现了与pCR相关的一系列基因表达签名，其中53基因签名ImPrint是从这些初步发现中回顾性开发的，包含与免疫反应相关的基因（例如PD-1和PD-L1），在预测HR+/HER2-乳腺癌患者对免疫疗法的反应方面显示出高敏感性和特异性。

• 进一步的评估显示，在任何PD-1或PD-L1抑制剂（单独或作为组合疗法的一部分）治疗的患者中，ImPrint+的pCR率为76%，而ImPrint-为16%，与对照组的33%和21%相比，显示出显著差异。这些结果虽然充满希望，但仍需要随机研究（例如I-SPY2.2）的结果来验证其临床效用以及预测和预后价值。

• 此外，I-SPY2研究中还发现，肿瘤细胞上的主要组织相容性复合体II分子与将免疫疗法加入新辅助化疗后改善结果相关。这些发现强调了在早期HR+/HER2-乳腺癌治疗中，生物标志物在预测免疫疗法反应方面的潜力和重要性。

KEYNOTE-756：

• KEYNOTE-756（NCT03725059）是一项3期、随机、双盲研究，研究新辅助帕博利珠单抗（与安慰剂对照）联合化疗，随后辅助帕博利珠单抗（与安慰剂对照）联合内分泌治疗在新诊断、未经治疗的高风险、早期ER+/HER2-乳腺癌患者中的疗效，无论PD-L1状态如何。

• 研究纳入了组织学为3级、T1c-T2（肿瘤大小≥2cm）/cN1-cN2或T3-T4/cN0-cN2的ER+/HER2-乳腺癌患者，并以1:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。

• 在新辅助阶段，患者接受帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇治疗4个周期，随后接受帕博利珠单抗或安慰剂联合多柔比星（或表柔比星）加环磷酰胺治疗4个周期。在确定性手术后，患者接受辅助帕博利珠单抗或安慰剂联合研究者选择的内分泌治疗9个周期，随后根据研究者的选择接受长达10年的内分泌治疗。

• 研究的主要终点是病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括PD-L1阳性肿瘤患者的pCR和EFS，以及整体人群及PD-L1阳性肿瘤患者的生存期（OS）。

• 在第一次中期分析（最终pCR分析）中，中位随访时间为33.2个月，新辅助帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，在pCR上显示出统计学上的显著改善（24.3% vs 15.6%，P = 0.00005）。EFS的结果尚未成熟，仍在评估中。

CheckMate 7FL：

• CheckMate 7FL（NCT04109066）是一项3期、随机、双盲研究，研究新辅助纳武利尤单抗（与安慰剂对照）联合化疗，随后辅助纳武利尤单抗（与安慰剂对照）联合内分泌治疗在新诊断、未经治疗的高风险、早期ER+/HER2-乳腺癌患者中的疗效，无论PD-L1状态如何。

• 研究纳入了T1c-T2（肿瘤大小≥2cm）/cN1-N2或T3-T4/cN0-N2、2级（ER 1-10%）或3级（ER ≥1%）的ER+/HER2-乳腺癌患者，并符合确定性手术的条件。在830名筛选的患者中，有521名被随机分配1:1接受纳武利尤单抗360 mg每3周一次或240 mg每2周一次（臂A，n = 263）或安慰剂（臂B，n = 258）联合新辅助化疗，随后接受辅助纳武利尤单抗480 mg每4周一次或安慰剂联合辅助内分泌治疗。

• 患者按PD-L1表达、肿瘤分级（2/3）、腋窝淋巴结状态（阳性/阴性）和化疗计划（每3周/每2周）进行分层。该研究在2022年4月基于外部数据停止新患者入组。主要终点修改为仅在修改意向治疗（ITT）人群中评估pCR（臂A，n = 257和臂B，n = 253）。

• 新辅助纳武利尤单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，在pCR上显示出统计学上的显著改善（24.5% vs 13.8%；比值比，2.05；95% CI，1.29-3.27；P = 0.0021）。纳武利尤单抗联合化疗对PD-L1阳性肿瘤和肿瘤间质TIL >1%的患者pCR的益处更大，而Ki67指数与益处无关。

• 在新辅助阶段，两组之间的3/4级治疗相关不良事件（TRAE）相似（35% vs 32%）。纳武利尤单抗联合化疗组中有2例治疗相关不良事件（肺炎、肝炎）导致死亡。如预期，免疫介导不良事件的发生率在纳武利尤单抗联合化疗组中更高。该研究进一步修改为评估EFS作为探索性终点，随访约1年，采用辅助开放标签设计。

Southwest Oncology Group (SWOG) S2206：

• SWOG S2206（NCT06058377）是一项3期、随机、开放标签研究，研究新辅助度伐利尤单抗联合化疗与单独新辅助化疗在超高危（MammaPrint MP2）、早期HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效。

• 预计约有3680名患者将被纳入研究。主要终点是完成研究治疗后10年内的乳腺癌无事件生存期（EFS）。次要终点包括pCR、残余癌症负担、远处无复发生存期和OS。预计研究完成日期为2026年5月。

TROPION-Breast04：

• TROPION-Breast04（NCT06112379）是一项全球性的3期、随机、开放标签研究，旨在评估新辅助度伐利尤单抗联合datopotamab deruxtecan（一种针对TROP2的抗体药物偶联物，简称ADC）随后辅助度伐利尤单抗治疗，与新辅助帕博利珠单抗联合化疗随后辅助帕博利珠单抗治疗，在未经治疗的II期或III期三阴性乳腺癌（TNBC）或HR低表达（HR-low，定义为ER和/或PR水平1%至<10%）/HER2-乳腺癌患者中的疗效。

• 这项研究特别关注那些可能从免疫疗法和ADC联合治疗策略中获益的患者群体。

• 该研究预计招募1728名患者，他们将随机分配到两个实验组：一组接受datopotamab deruxtecan联合度伐利尤单抗的新辅助治疗，随后接受辅助度伐利尤单抗治疗；另一组接受帕博利珠单抗联合化疗的新辅助治疗，随后接受辅助帕博利珠单抗治疗。这种设计允许直接比较两种不同的免疫疗法策略在相同患者群体中的疗效。

• 研究的主要终点包括病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），而总生存期（OS）作为关键次要终点。pCR是评估新辅助治疗效果的重要指标，因为它与长期生存结果相关联。EFS衡量的是患者从随机化到出现疾病进展或任何原因死亡的时间，是评估治疗效果的另一个重要指标。

• TROPION-Breast04研究还计划评估其他次要终点，包括远处无病生存期和患者报告的结果（PRO），以全面评估治疗对患者生活质量的影响。研究的预计完成日期为2030年8月，届时将提供关于这两种治疗策略在HR+/HER2-乳腺癌治疗中作用的关键数据。

• 这项研究的重要性在于，它不仅探索了新的治疗组合，还可能为HR+/HER2-乳腺癌的免疫治疗提供更多的证据，特别是在与ADC联合使用时。这些数据有望为未来的治疗指南提供依据，并可能改变这一患者群体的治疗范式。

帕博利珠单抗：

• 来自KEYNOTE-028研究的初步证据表明，在转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，免疫疗法可能有益。

• 该研究中，25名患者接受了帕博利珠单抗单药治疗。这些患者之前都接受过化疗（32%接受了3或4线化疗；48%接受了5线以上化疗）和88%之前接受过内分泌治疗。客观缓解率（ORR；主要终点）为12%，没有完全缓解（CR）的患者，3例部分缓解（PR）。

• 此外，还有4名患者实现了持续至少24周的疾病稳定（SD）。研究结果表明，帕博利珠单抗在一些患者中提供了持久的总体反应，且大多数治疗相关的不良事件（AE）为1或2级，且可管理。

• KEYNOTE-028研究中帕博利珠单抗单药治疗的适度反应导致了帕博利珠单抗与其他药物联合治疗的进一步评估。在一项具有对照臂的II期随机研究中，患者接受微管抑制剂艾日布林（eribulin）单药治疗或与帕博利珠单抗联合治疗。

• 主要终点无进展生存期（PFS）在艾日布林和联合治疗臂之间没有差异，但该研究存在几个局限性，包括PD-L1检测主要在原发肿瘤而非转移性肿瘤上进行，只有37%的肿瘤PD-L1阳性，且由于缺少肿瘤样本，无法进行与TIL和PD-L1状态相关的探索性分析。

纳武利尤单抗：

• 在NEWBEAT研究中，39名HR+/HER2-患者接受了纳武利尤单抗、紫杉醇和贝伐珠单抗的治疗。在HR+/HER2-人群中，大多数患者（67%）之前已接受过化疗、内分泌治疗或两者在辅助或新辅助治疗中的使用。

• 研究的主要终点ORR为74%，没有CR，29例PR；其余10名患者实现了SD。联合治疗的安全性与各个组分的安全性一致。研究者得出结论，这些结果值得在III期研究中进一步评估这种三联疗法。但目前根据ClinicalTrials.gov的搜索，似乎尚未启动。

度伐利尤单抗：

• SAFIR02-BREAST IMMUNO研究是一项随机、开放标签的II期研究，旨在评估度伐利尤单抗与化疗作为维持治疗在HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效，其中包括108名HR+/HER2-患者。

• 该研究中，所有患者首先接受4至8周期的化疗（方案未具体说明）。在没有疾病进展且没有可操作基因变异的患者中，随后给予度伐利尤单抗或相同的维持化疗。

• 在HR+/HER2-人群中，与维持化疗相比，使用度伐利尤单抗作为维持治疗的患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较短，表明在这一患者群体中，维持化疗相对更有效。这一发现提示，在某些情况下，持续的化疗可能是比免疫疗法更优的治疗选择。

• 在度伐利尤单抗治疗组中，超过1名患者出现的3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）仅有肝细胞损伤（2.3%）和甲状腺功能减退（1.6%）。这些不良事件的发生率较低，表明度伐利尤单抗在该研究中的耐受性良好。

• 值得注意的是，SAFIR02-BREAST IMMUNO研究的结果并不支持在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中广泛使用度伐利尤单抗作为维持治疗。这些发现强调了在为患者选择最佳治疗方案时，需要综合考虑疗效和安全性。

• 该研究的结果也提示，未来的研究需要进一步探索度伐利尤单抗与其他药物的联合治疗策略，以及可能预测度伐利尤单抗疗效的生物标志物，以便更精确地选择可能从免疫疗法中获益的患者群体。

阿替利珠单抗：

• 在GELATO研究中，18名ER+/HER2-乳腺癌患者接受了卡铂和阿替利珠单抗的治疗。在这项II期单臂研究中，2名患者实现了PR，其中1名患者有超过1年的持久反应。

生物标志物：

• 在几项帕博利珠单抗联合治疗的研究中，探索性分析显示，基线PD-L1状态或基线TIL与疗效之间没有关联。在唯一的比较研究中（艾日布林单药治疗与艾日布林联合帕博利珠单抗），PD-L1阳性肿瘤患者的PFS风险比（HR）为0.8（95% CI，0.3-2），PD-L1阴性肿瘤患者为1.1（95% CI，0.6-2.1），在TIL为0-10和>10的患者中也观察到了类似的结果。

• 在最大的单臂研究中，PD-L1阳性肿瘤患者的ORR为38.1%，PD-L1阴性肿瘤患者为40.9%，尽管这一差异没有达到统计学意义。在NEWBEAT和SAFIR02-BREAST IMMUNO研究中也报告了类似的结果，但这些分析是针对整个HER2-人群进行的。

KEYNOTE-B49：

• KEYNOTE-B49（NCT04895358）是一项3期、随机、双盲研究，旨在评估帕博利珠单抗（与安慰剂对照）联合化疗在PD-L1阳性（CPS ≥ 1）、HR+/HER2-局部复发不可手术或转移性乳腺癌患者中的效果，这些患者在接受内分泌治疗后疾病进展。

• 研究要求患者之前未接受过针对转移性疾病的化疗，并且已在前线内分泌治疗中进展。患者必须已接受至少2线针对转移性疾病的内分泌治疗，其中包括至少1线与CDK4/6抑制剂联合的治疗；或者在辅助治疗期间或结束后24个月内复发，且之前接受过CDK4/6抑制剂治疗。

• 研究将大约800名患者随机分配，接受帕博利珠单抗或安慰剂最多35周期，联合化疗。随机化将根据PD-L1表达（CPS 1-9/≥10）、内脏转移（是/否）和研究中的化疗方案（紫杉醇/脂质体多柔比星/卡培他滨）进行分层。

• 主要终点包括盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS和OS。终点将分别在PD-L1 CPS ≥ 10和CPS ≥ 1的患者中评估，这可能有助于识别从帕博利珠单抗联合化疗中获得最大生存益处的患者群体。KEYNOTE-B49研究于2021年启动，预计完成日期为2024年7月。

TroFuse-010：

• TroFuse-010是一项3期、随机、开放标签研究，评估针对TROP2的抗体药物偶联物sacituzumab tirumotecan（sac-TMT，也称为MK-2870/SKB264）单独使用和与帕博利珠单抗联合使用，与医生选择的化疗方案在HR+/HER2-不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效。

• 患者适合接受化疗，并在至少1线内分泌治疗（包括与CDK4/6抑制剂联合的1线）后疾病进展。主要终点是盲态独立中心审查评估的PFS；OS是关键次要终点。该研究于2024年启动，预计完成日期为2031年4月，目前正在招募患者。

AMBITION：

• AMBITION（NCT04732598）是一项3期、随机、开放标签研究，评估阿替利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗与化疗和贝伐珠单抗在HR+/HER2-局部复发不可手术或转移性乳腺癌患者中的疗效，该研究仅在日本进行。

• 患者适合接受化疗（未接受过复发或晚期疾病的化疗）或有危及生命的转移性疾病，且疾病对激素治疗无反应。大约280名患者将被随机分配1:1接受紫杉醇和贝伐珠单抗，联合或不联合阿替利珠单抗。随机化将根据疾病状态（复发/新发）、肝转移（是/否）和PD-L1状态（阳性/阴性）进行分层。主要终点是研究者评估的PFS；OS是关键次要终点。该研究于2021年启动，预计完成日期为2025年6月。