肿瘤免疫治疗：重磅并非单抗的专利，最牛的小分子已在路上

免疫哨卡抑制剂（也称免疫检查点抑制剂）疗法旨在阻断癌细胞逃避免疫系统破坏的通路，随着新产品不断地进入开发和现有药品新适应症的获批上市，该领域的进展持续高速推进，其中最成功的产品通常在获批后很短的时间内就能达到“重磅炸弹”级别。Opdivo 和 Keytruda 于 2014 年获批上市，2016 年就成为了“重磅炸弹”（年销售额突破 10 亿美元），Tecentriq 于2016年获批，有望在 2018 年冲击“重磅炸弹”的门槛，而 2017 年获批上市的 Imfinzi 和 Bavencio，预计分别在 2019 年和 2021 年可成为“重磅炸弹”，我们预测下表中 8 个免疫哨卡抑制剂在 2022 年的销售总额最高可达 340 亿美元(来源: Thomson Reuters I/B/E/S).

2022 年的销售额预测值超过 100 亿美元的 Keytruda 和 Opdivo，均在我们的《 2015 最值得关注的新药预测》报告中进行了探讨，而 Imfinzi 和 Bavencio 也名列 2017 年最值得关注的 8 个新药之中. (点击左下方阅读原文下载《2017最值得关注的新药预测》报告)。自该报告发布以来的数个月里，免疫哨卡抑制剂领域又产生多个非常具有价值的进展，这足以证明该领域发展的神速。仅 2017 年 5 月，这些药物就获批了 5 个新的适应症，此外还有 2 个新适应症的上市申请获受理。以上申请的审批包括首次开创性地批准（基于肿瘤基因的特征而非肿瘤类型批准某个药物用于实体瘤治疗）和批准某种新药进入该领域。

在此开创性的批准以前，抗癌药的适应症都是基于肿瘤的所在部位，例如肺、胰腺或直肠等。2017 年 5 月FDA首次批准一个新药用于基因类型为微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的所有实体瘤治疗，而拥有这些生物学标记的肿瘤包括直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌和胃肠道癌症。

2015年10月，Keytruda 获批用于有 PD-L1生物标记的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗标志着该产品正式进军非小细胞肺癌市场，一年以后，获批拓展用于 PD-L1 高表达的转移性非小细胞肺癌一线治疗，2017 年 5 月，该产品又进一步获批拓展至无需考虑 PD-L1的表达，与化疗联合用于所有转移性非小细胞肺癌的一线治疗。时至今日，Keytruda 是唯一一个获批的此项疗法的 PD-1/PD-L1 免疫哨卡抑制剂。

同样出现在 2017 年 5 月的，还包括三个免疫哨卡抑制剂获批用于尿路上皮癌，加入了以前两款获批该适应症药物间的市场争夺战。Imfinzi 获批用于尿路上皮癌的二线治疗，这也是该产品首次获得批准上市。Keytruda 和 Bavencio 同样是获批二线治疗，而且Keytruda 在原有的基础上获批了一线治疗。膀胱癌是美国的第五大癌症，2016 年有 7.7 万人被新确诊为膀胱癌，而尿路上皮癌占确诊人数的 90%。这些新进入该领域的产品，将与 Tecentriq 争夺膀胱癌市场。而2016年5月获批的 Tecentriq 是 FDA 30 余年来首个批准用于该类型膀胱癌治疗的药物，并且于 2017 年 4 月，Tecentriq 成为本领域首个获批一线治疗的免疫疗法。对于 Opdivo，该产品也在2017年2月获批了二线疗法。

此前，Opdivo 已经有多个肿瘤适应症获批上市销售，2017 年 5 月，Opdivo 二线治疗肝细胞癌 (HCC) 的上市申请又被 FDA 受理，其审批意见有望在 2017 年 9 月揭晓。肝细胞癌是一种极为常见的癌症，全球每年超过 70 万人受此病困扰，是致死率第二高的癌症。此外， Opdivo 的肝细胞癌一线疗法还在开发中。

Keytruda  在 2017 年二季度获得的巨大成就不仅是上述疗法的获批，还包括用于胃癌、胃食管交界处腺癌的上市申请获得受理，而且 FDA 的审批决定有望在 2017 年 9 月公开。在全球范围内，胃癌是第五大癌症，每年大约有 95 万人被诊断为胃癌，每年全球报告的致死人数大约 72 万人，是第三大癌症死因。 

尽管 Keytruda  已获得不少令人振奋的消息，但最近并非所有的消息都令人满意。在 2017年6月，在收到 Keytruda 治疗组患者死亡更多的报告后，默沙东宣布停止了两项有关多发性骨髓瘤三期临床试验的招募。其中，KEYNOTE-183是一项评估 Keytruda 联合 Pomalyst (泊马度胺) 和地塞米松三线治疗多发性骨髓瘤的临床试验，而 KEYNOTE-185 是一项评估 Keytruda 联合 Revlimid  (来那度胺) 和地塞米松一线治疗多发性骨髓瘤的临床试验。具体情况有待更深层次的数据统计分析公开后进一步观察。

2017年6月初，Opdivo 和 Yervoy 为胸膜间皮瘤治疗带来了希望，胸膜间皮瘤是一种无法治愈的癌症，初始化疗复发率达 100%，平均预后寿命只有 13 至 15 个月。在美国临床肿瘤协会（ASCO）第53届会议上公开了一项名为 MAPS2 的二期临床试数据，该数据显示二线或三线治疗胸膜间皮瘤，Opdivo 治疗组的 12 周疾病控制率为 44%，Opdivo 联合 Yervoy 治疗组为 50%，而相比之下，此前的各种治疗方案，疾病控制率均未超过 30%。截止目前，该临床试验还在进行中，有望在2018年12月前完成。此外，一项名为CheckMate743，用于评估 Opdivo 联合 Yervoy 一线治疗间皮瘤的三期临床试验已经在2016 年 10 月开启，预计在 2021 年 8 月完成。 

今年 ASCO 会议上，Incyte 公司公开了其  IDO 免疫哨卡抑制剂 INCB-24360 的临床试验数据，结果为喜忧参半。尽管该产品对某些类型的实体瘤效果有限，但二线治疗非小细胞肺癌是非常有前途的。虽然在一项名为 ECHO-202 的 I/II 临床试验的数据显示，INCB-24360 联合 Keytruda 治疗乳腺癌和卵巢癌的收效甚微（目前这些适应症已经停止开发），但是非小细胞肺癌治疗的总应答率达 35%，在同等条件下相比 Keytruda 单药治疗有显著的改善，并且联合疗法在不考虑 PD-L1 表达的条件下表现出良好的疗效和耐受性。此外，该产品在黑色素瘤和肾细胞癌上也表现出了积极的疗效。

这些数据彰显了 PD-1/IDO 抑制剂组合疗法取代耐受性较差的 PD-1/CTLA-4 抑制剂组合疗法的可能性，而 PD-1/CTLA-4 抑制剂是目前唯一获批的肿瘤免疫组合疗法（即 Opdivo 联合 Yervoy 用于转移性黑色素瘤治疗）。INCB-24360 联合 Keytruda 的三期临床征程于2016年由一项针对黑色素瘤、名为 ECHO-301 的临床试验而开启，而且更多的三期临床试验正在计划招募中，如 INCB-24360 联合 Keytruda 用于非小细胞肺癌的一线治疗，膀胱癌的一线、二线治疗，肾细胞癌的一线治疗和头颈部鳞状细胞癌癌的一线治疗，以及联合 Opdivo  用于非小细胞肺癌、头颈癌的一线治疗等。

免疫哨卡抑制剂领域，乃至整个肿瘤免疫治疗领域的进展都是极为神速、引人瞩目的，而且这些进展都具有巨大的临床和商业价值。未来几年的挑战将是确定最佳的免疫疗法类型和组合，以及找到最佳的目标人群接受它。Keytruda 开创性地基于生物标记物类型而非肿瘤部位的获批，意味着它朝此方向已经迈出坚定的一步，以后其它基于生物标记物类型的获批也极有可能再次出现。跟我们今天看到的一样，随着这一领域的发展与进步，肿瘤免疫治疗有望持续不断地为患者预后提供显著的改善。

原文内容来源：科睿唯安生命科学与制药，转载本文请注明。点击原文链接可下载点击阅读原文下载《2017最值得关注的新药预测》报告

药事纵横是一个开放，由自愿者组成的团体，现有成员13名，分别为Voyager88，雷诺岛，三分话，Herman，Mzwinsunny，文竹，duke，巉巉之石，ISAL，海角边，yhqqqqq，陈小牛，占小兵，欢迎有志之士加入我们团队。投稿、加专业微信群【合成、制剂、分析、注册、BD、一致性评价】请加微信442015666，QQ群：22711679