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Cancer Discovery携手BioArt推出肿瘤前沿中国专刊：中国癌症科研领军人物的创新构想

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-03 09:21

正文

2024年5月10日晚，BioArt编辑部邀请了Cancer Discovery 的执行主编Elizabeth S. McKenna博士，中国医学科学院肿瘤医院刘芝华研究员、复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院柳素玲教授、四川大学华西第二医院周圣涛教授、四川大学汪源研究员、北京大学系统生物医学研究所冯嘉汶研究员，成功举办了首期 “BioArt期刊编辑访谈”（BioArt期刊编辑访谈系列之Cancer Discovery）。

为了进一步推动中国肿瘤研究，让世界各国了解我国肿瘤研究现状，BioArt编辑部与Elizabeth S. McKenna博士积极沟通协商，Cancer Discovery 杂志编辑部同意邀请并遴选中国一线肿瘤研究科学家撰写专题评论文章。期间共收到来自中国的肿瘤研究学家的近100篇投稿，经商议，最终选择了9篇，组成了11月1日的 Special collection of commentaries—癌症研究的新前沿：中国科研领军人物的创新构想。

后续BioArt将进一步与Cancer Discovery等杂志深入合作，举办相关学术活动，推动中国科学研究。

BioArtMED从今天将对刊发的9篇文章逐一解读，今天将解读参与BioArt期刊编辑访谈系列之Cancer Discovery的五位专家（柳素玲，汪源，冯嘉汶，刘芝华，周圣涛）联合撰写的题为： Building an Organ-Wide Macroscopic View of Cancer Hallmarks 评论文章。

Cancer Discovery丨鸟瞰癌症特征中的器官间交互作用全景图

摘要

尽管现今的研究在分子甚至原子水平上对癌症特征的理解越来越详细，但大多数研究缺乏对癌症与人体的全身各器官相互作用的整体理解。我们在本综述中提出从全身器官间的宏观角度研究癌症特征，讨论了临床前和临床研究中针对研究癌症跨器官调控的挑战，以及克服这些挑战的潜在方向，并前瞻性地探讨如何将这些整体交互模式的认知转化为更有效的肿瘤治疗新策略。

背景

对肿瘤微生态系统的探索已有几十年的历史。癌症研究界正在深入挖掘肿瘤微环境 (tumor microenvironment，TME) 内不同细胞成分的分子特征及其在支持癌症侵袭和进展中的不同作用，很大一部分癌症患者仍然缺乏有效的靶向治疗方案，并不可避免地出现治疗抵抗和复发。这一困境推动我们从新的角度看待癌症。

肿瘤不是孤立的。无论它们的起源如何，它们都是在整个人体的背景下发展的。这意味着肿瘤细胞不仅与肿瘤细胞本身以及肿瘤内的其他类型细胞，如基质细胞、免疫细胞和成纤维细胞等进行交流，它们还可能向身体其他器官发送和接收信号。任何循环物质均可作为交流介质，包括趋化因子、细胞因子、激素、代谢产物、外泌体、造血细胞或神经系统的神经递质。近年越来越多的证据逐渐解开了这种以前未被重视的跨不同器官互作的重要性（图1）。更重要的是，这些让我们了解癌症与身体的全身相互作用的新视角，也许能使得临床环境中癌症的早期检测、治疗和预防并发症的研究范式发生转变。在此，我们回顾了在肿瘤发展、治疗响应和癌症相关并发症的背景下，肿瘤与不同器官之间相互作用的主要模式的最新发现，并以各部分的最新研究为例进行了重点介绍和展望。

图1: 在癌症和癌症相关治疗的背景下器官到器官的分子通讯的模式图

中枢神经系统与外周肿瘤之间的相互对话

大脑作为一个信息枢纽，接受来自外周的反馈，并控制几乎所有的生理和病理过程。在存在外周肿瘤的情况下，中枢神经系统能够“意识到”身体正在发生什么，并可能以某些脑区的电活动变化的形式做出反应。然而，定义特定脑区的电激活与相应外周肿瘤之间相互作用以及对治疗反应影响的“脑-外周连接组”仍不明确。一些报告已经记录了某些脑区的激活和癌症标志之间的联系。例如，Xu及其同事证明，皮下肿瘤可诱导下丘脑激活和垂体-促黑素细胞激素 (α-MSH) 的释放【1】。α-MSH作用于表达在骨髓祖细胞上的黑皮质素受体MC5R，触发骨髓细胞生成、髓系细胞聚集、免疫抑制和肿瘤生长，而拮抗MC5R可以提高抗肿瘤免疫和免疫检查点阻断治疗效果。这项研究为 CNS 如何直接支配外周肿瘤行为提供了坚实的证据。此外，大脑还可以通过特定的脑肿瘤神经回路直接调节癌症标志。已证明乳腺癌荷瘤小鼠中央内侧杏仁核 (CeM) 的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 神经元被激活【2】，并且在肿瘤中发现了新形成的与大脑形成多突触连接的交感神经。这些研究强调，大脑可能以神经内分泌方式或脑肿瘤神经回路介导的方式与外周肿瘤进行交流。

未来探索中枢神经系统和外周肿瘤之间相互作用的尝试将不可避免地涉及利用神经科学工具、内分泌相关技术和癌症生物学方法的跨学科努力。这仍然是一个新兴的领域，所以在对这一相互作用进行研究时，应该意识到一些局限性。首先，由于中枢神经系统 (尤其是下丘脑-垂体单元) 所释放的内分泌激素数量众多，其靶器官也多种多样，因此在不影响其他靶器官正常功能的情况下，精确定位中枢神经系统释放的特定激素与其受体在外周癌细胞中的表达之间的联系是极其困难的。从这个意义上说，避免治疗相关的副作用成为该策略临床转化的关键障碍。其次，尽管精确的脑肿瘤神经回路可以通过药物遗传学或光遗传学方法以及功能实验来表征，但目前还没有药物可以精确地靶向特定的脑肿瘤神经回路。为了解决阻断有利于肿瘤生长的特定脑肿瘤神经回路的挑战，未来的努力应该包括明确由特定脑区支配的功能性的肿瘤神经系统 (如交感或副交感神经系统)，以及它们与肿瘤细胞及其基质的分子相互作用。这些功能性相互作用通常是可干预的，并且有较强的临床转化潜力。

外周器官对中枢神经系统肿瘤的影响

传统观点认为，中枢神经系统被认为是一种免疫豁免器官，其与外周免疫系统由血脑屏障系统隔离。然而，最近的研究表明，携带中枢神经系统肿瘤的患者血脑屏障系统的完整性可能受损。更重要的是，随着从颈部淋巴结引流淋巴液的脑膜淋巴管的发现，人们逐渐意识到中枢神经系统肿瘤患者的外周器官与中枢神经系统交流的重要性。Naghavian及其同事研究了微生物对胶质母细胞瘤免疫反应性的影响【3】。他们发现，在胶质母细胞瘤组织和肿瘤细胞系上表达的MHC分子都可以呈递细菌特异性肽。此外，他们发现肿瘤浸润的T淋巴细胞可以识别来自致病菌、共生肠道微生物群和胶质母细胞瘤相关肿瘤抗原的多种肽。这些发现表明，肠道微生物靶抗原可用于潜在的胶质母细胞瘤个体化肿瘤疫苗。另一项研究也为中枢神经系统可与外周相互通信的提供了证据。该研究发现，窦周IgA阳性的浆细胞随年龄和肠屏障破坏后增加【4】。B 细胞受体组库测序验证了这些脑膜IgA阳性细胞来源于肠道。这一发现为外周体液操纵的靶向胶质母细胞瘤的反应提供了理论依据。

最近，胶质母细胞瘤实质中淋巴管内皮样细胞的发现【5】进一步揭示了中枢神经系统肿瘤和外周器官之间可能的通讯，可能是通过免疫细胞或淋巴液。然而目前该领域仍然存在几个问题。第一，这些细胞在胶质母细胞瘤实质内的分布相当不规则。虽然其中一些是分散的，在某些区域似乎可以形成管腔，但它们是否可以形成真正的淋巴管还需要进一步阐明。第二，由于这种淋巴内皮样细胞的不规则布局的形态，很难检测它们是否能像外周淋巴管一样运输淋巴液，也很难确定它们是否能与脑膜淋巴管甚至颅骨骨髓自由相通。第三，需要确定胶质瘤实质内这些淋巴管内皮样细胞的起源。一旦它们的起源和功能被准确地定义，它们可能为开发胶质瘤患者基于淋巴管的新型靶向治疗策略提供理论基础。

器官系统间交流在外周肿瘤进展和治疗反应中的作用

与中枢神经系统肿瘤不同，大多数外周肿瘤缺乏如血脑屏障这样严格的屏障系统，可以更频繁和更有效地与其他外周器官进行沟通。这种系统性相互作用的介质各不相同，包括细胞外囊泡、代谢产物、激素和造血细胞等。这些相互作用不仅在肿瘤的发生和发展过程中调节癌前病变和肿瘤细胞的恶性行为，而且还在治疗耐药中发挥重要作用。

细胞外囊泡

细胞外囊泡 (EV) 最初被认为是没有明确功能的细胞丢弃的垃圾材料。随着我们对这些颗粒的理解不断深入，现在人们了解到它们可以作为细胞、组织甚至器官之间分子交换和信号传导的重要物质基础。它们可以通过循环系统迁移来影响远处器官或停留在分泌部位附近以自分泌或旁分泌的方式发挥功能。例如，Wang和同事发现，肿瘤来源的胞外囊泡和颗粒 (EVP) 积极参与癌症诱导的肝脏重编程，而敲除RAB27A后肿瘤EVP分泌的减少能逆转这一过程【6】。此外，流行病学数据曾显示心肌梗死与癌症发病率增加之间存在相关性。Caller和同事发现，心肌梗死后心脏的小细胞外囊泡，特别是心脏间充质基质细胞衍生的sEV (cMSC-sEV)，含有多种可被癌细胞吸收以促进其生长的致瘤因子。这些观察结果强调了 EVs作为癌症表型中不同器官之间相互作用中的一个以前被忽视的参与者的重要性。EVs是否也促进了治疗耐药 (内源性或获得性) 是另一个值得研究的问题，并且这个问题有可能使癌症患者获益。

代谢产物

代谢产物是一种循环因子，广泛参与局部和全身生理稳态的调节。代谢产物的来源差异很大，包括肿瘤细胞、宿主细胞、微生物群，甚至饮食。最近一组研究集中于肠道微生物来源的代谢物对肠道恶性肿瘤以外癌症不同特征的影响。例如，在化疗反应良好的胰腺癌患者中，肠道微生物来源的色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸 (3-IAA) 上调【7】。粪便菌群移植、膳食色氨酸控制和口服3-IAA 治疗可以增强化疗在胰腺癌的人源化小鼠模型中的治疗效果。在两个独立人群的胰腺癌队列中也观察到3-IAA水平与治疗疗效之间存在显著相关性。胰腺在解剖学上与肠道相邻，肠道微生物来源的代谢物还可能穿过血脑屏障影响脑稳态。Erny和同事证明，无菌小鼠小胶质细胞的不成熟状态是由代谢基因上的H3K4me3和H3K9ac表观遗传印记造成的，这与较高的线粒体质量和特定的呼吸链功能障碍相关【8】。乙酸盐被认为是驱动小胶质细胞成熟和调节代谢稳态的微生物来源的必需短链脂肪酸，也能调节神经退行性变中小胶质细胞的吞噬作用和疾病进展。虽然这一观察结果尚未扩展到癌症，但越来越多的证据表明小胶质细胞功能障碍与脑肿瘤之间存在联系，这些研究提供了一条思路，即肠道微生物来源的代谢物可能在不同癌症阶段作为器官-器官相互作用的关键介质，可能可以作为临床环境中合适的靶点进行治疗。

激素

机体由下丘脑-垂体-性腺 (HPG) 轴和下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴两大激素依赖性轴控制。这是由激素调节介导的经典器官间相互作用的途径。激素在广泛的生理过程中很重要，如月经周期、妊娠、机体生长和“战斗或逃跑”反应。激素积极参与癌症特征的维持，尤其是激素依赖性癌症，如乳腺癌和前列腺癌。通常，激素在特定的重要器官中合成，然后分泌到循环中到达靶器官进行功能控制。同时新证据也表明，器官非依赖性激素合成机制，特别是微生物相关因素，也对全身激素水平有贡献。例如，最近的一项研究表明，人类肠道细菌 Gordonibacter pamelaeae 和 Eggerthella lenta 可以通过21-脱羟基作用将胆汁皮质激素转化为孕激素，从而将一类免疫调节和代谢调节类固醇转化为一类性激素和神经类固醇【9】。在生理学上，某些细菌孕激素的丰度，如别孕烯醇酮，也被称为布瑞诺龙，是一种FDA批准的治疗产后抑郁症的药物，在孕妇的粪便中被显著上调。这些数据表明，细菌介导的皮质激素转化为孕激素可能影响宿主生理机能，尤其是对妊娠和妇女的健康。在癌症背景下，Pernigoni及其同事还发现，小鼠和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者的肠道菌群富集了能够将雄激素前体转化为活性雄激素的菌种【10】。即使在免疫缺陷小鼠中，抗生素治疗导致的肠道菌群消耗也会抑制去势抵抗表型的出现。小鼠和 CRPC 患者的粪便菌群移植使携带前列腺癌的小鼠对去势抵抗。鉴于这些发现，预计在不久的将来我们还会发现能够产生雌激素、去甲肾上腺素或其他类型激素的特定肠道菌群物种及其在介导不同癌症表型中的潜在作用。通过靶向这些种类的肠道菌群，我们可能找到对抗激素依赖性癌症的替代途径。

造血细胞

除上述分子外，造血细胞作为循环系统中的重要成分，理论上可以作为信使将信息从一个器官传递到另一个器官，但迄今为止在癌症中报告的证据并不多。最近的一项研究发现，在应激易感小鼠中，循环中的单核细胞和迁移到大脑中的单核细胞在慢性社会应激挑战后均表现出 MMP8 表达上调【11】。循环中的 MMP8 可以浸润名为伏隔核 (NAc) 的特定脑区实质，调节细胞外间隙的超微结构。MMP8 缺失可消除应激诱导的社交回避行为和 NAc 神经生理学的变化。这证明了造血细胞在生理和病理情况下介导不同器官之间相互作用的潜力，包括癌症。通过调节特定癌症中这些特定造血细胞群的功能或数量，我们可能找到治疗这些致命疾病的新方法。

癌症相关并发症发生中的全身效应

癌症患者的致死原因很大一部分是癌症相关并发症。一方面，癌细胞侵入直接引起致命性出血和器官阻塞。另一方面，肿瘤细胞影响其他重要器官的正常功能，引起致命的并发症。除这些原发并发症外，不同的肿瘤治疗方案，如化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗，均可能引起重度不良事件。更全面地了解癌症相关并发症在全身水平上的发展，可以帮助临床医生制定更精准的治疗方案，同时降低不良反应的发生率。这对延长癌症患者的生存期和提高生活质量同样重要。

恶病质

在癌症晚期，大多数患者发生恶病质，并与高死亡率相关。其特征为显著体重减轻（主要是骨骼肌和脂肪组织丢失），并与全身炎症、厌食和能量消耗增加相关。恶病质可累及骨、脑、肝、肠、心等多个器官。这些器官之间的相互作用加剧了这种破坏性综合征。例如，Bilgic及其同事在荷瘤小鼠和恶病质患者的肌肉组织中发现外胚层发育不良素 A2 受体 (EDA2R) 上调，并表明 EDA2R 信号的激活触发骨骼肌萎缩【12】。在功能上，肿瘤诱导的抑瘤素 M(OSM) 驱动肌肉 EDA2R 表达，肌肉特异性制瘤素 M 受体 (OSMR) 敲除小鼠对肿瘤诱导的肌肉萎缩产生抵抗。这种肿瘤-骨骼肌相互作用为恶病质患者提供了潜在的治疗机会，有益于生活质量，并可能降低死亡率。除了这种外周机制，最近的一项研究进一步描述了癌症恶病质发生的中心机制，涉及IL-6，一种公认的癌症恶病质中的关键因素。Sun和同事证明，后脑的脑室周围结构的极后区 (AP) 的神经元是雄性小鼠癌症恶病质中IL-6 功能的必要介质【13】。循环中的 IL-6 可快速诱导 AP 及其相关网络中神经元的活化。虽然可能存在其他中枢机制有待揭示，但这些机制可能不像外围机制那样可药物化，因为大多数对感兴趣的大脑区域的功能研究依赖于光遗传学和化学遗传学工具，并且没有特异性的药物可直接针对特定大脑区域的电活动。

其他并发症

虽然恶病质是在器官-器官水平上研究最广泛的癌症相关并发症，但还有其他并发症已经并应在系统水平上进一步探索，如肾衰竭和心脏病。Xu 及其同事鉴定出离子转运肽 (ITP) 的亚型F是黑腹果蝇肠道肿瘤细胞亚群分泌的一种果蝇抗利尿激素，它会破坏肾功能，导致严重的腹部胀气和液体积聚【14】。肿瘤源性ITP靶向马氏小管 (相当于肾小管的排泄器官) 星状细胞中的G蛋白偶联受体TkR99D，激活一氧化氮合酶-cGMP信号并抑制液体排泄。这一发现例证了一个致命的肿瘤-肾脏串扰，这是一个重要的发现。除了癌细胞对重要器官的直接影响，癌症相关治疗也可能诱发致死性并发症。Axelrod 及其同事表明，免疫检查点阻断疗法诱导心肌炎的原因是出现了一种通常在胸腺中缺失的心脏特异性蛋白 a-肌球蛋白，这种蛋白是暴发性心肌炎小鼠的三种 MHC -I限制性 TCR 的同源抗原来源【15】。这些研究为解析肿瘤与其他重要器官之间的分子相互作用，寻找避免癌症相关并发症的解决方案开辟了一个新的领域。

未来展望

在过去的几十年中，癌症研究领域的巨大努力集中在肿瘤微环境内分子特征的详细表征上。这种对肿瘤与全身系统等宏环境相互作用的忽视，不可避免地会导致有偏差的结论和不理想的治疗效果。将肿瘤视为复杂相互作用网络中重要节点的整体观点，可能是突破这一困境的关键。虽然越来越多的研究逐渐揭示了癌症背景下不同器官和介质之间的相互作用，但很少有人试图靶向患者的这些器官间的相互作用。从可操作的角度来看，微生物群和相关代谢物是最佳靶点，因为它们易于识别和功能表征，最重要的是，可以很容易地通过补充细菌或代谢物或通过特定抗生素耗竭进行调节。在临床前模型和临床试验中，已经有确凿的证据表明益生菌的摄入可以增强免疫检查点阻断治疗。介导器官-器官相互作用的其他因素，如激素、EV、趋化因子/细胞因子和某些造血细胞也适合作为靶标，但由于它们广泛分布于各种器官中且特异性相对较差，因此可能难以预测不良反应。尽管如此，这些可以作为潜在的诊断标志物，我们也可以靶向癌细胞上这些分子的受体。目前迫切需要进一步的临床前研究和临床试验来验证这些器官相互作用靶向策略的治疗效果和安全性。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0833

制版人：十一

参考文献

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