今天小编给大家带来的是今天4月发表在
naturecommunitions
上的一篇文章，其标题为
Small extracellular vesicles secreted from senescentcells promote cancer cell proliferation through EphA2
。
作者认为，细胞衰老可以防止细胞增殖向新生物转换，但是，衰老细胞分泌的物质可以帮助周围肿瘤细胞增殖。尽管细胞外囊泡（外泌体）已经作为细胞间相互交流物质的介质，但是衰老细胞分泌的外泌体还未被普遍研究，所以作者想知道衰老细胞分泌的外泌体是否可以促进肿瘤细胞额增殖。通过研究，他们得出的结论是：外泌体使衰老细胞致瘤功能的重要介质，衰老细胞分泌的EphA2可以与ephrin-A1结合，在几种肿瘤细胞都存在中ephrin-A1高表达现象且EphA2/ ephrin-A1可以促进肿瘤细胞增殖。衰老细胞中PTP1B酶氧化失活可引起EphA2磷酸化增强，进而使衰老细胞分泌的外泌体运输的EphA2增多。
细胞衰老是细胞周期阻滞的的不可逆状态，可由一些潜在的致癌刺激所引发，所以很长一段时间以来其被认为在高等真核生物中是抑制肿瘤生成的状态。然而，不像凋亡细胞，衰老细胞并不是立即死亡，而是在机体生长整个过程中积累。重要的是，最近有报道说衰细胞虽然细胞周期处于阻滞状态，但是还能向细胞外分泌较多的蛋白，如炎症性细胞因子，趋化因子和金属蛋白酶。这种新发现的分泌表型成为衰老相关分泌表型（SASP）。
外泌体可在细胞间传送多种物质，如蛋白质和RNA来促进细胞间交流而被人们熟知，所以对衰老细胞分泌的外泌体展开研究。
图1：衰老细胞分泌的外泌体处于增生前状态。
SASP
与肿瘤进展密切相关，作者假设衰老细胞会分泌更多的外泌体以利于SASP效应的增生前状态，为了证实这一猜想，他们首先检测了由各种刺激诱发细胞衰老时细胞外泌体的分泌量。TIG-3和RPE-1细胞三种刺激诱发衰老（连续传代，过表达肿瘤基因RAS，DNA 损伤药物DXR）后细胞分泌外泌体明显增多。
图2：衰老细胞分泌的外泌体可以促进MCF-7细胞的增殖
2a
图表示MCF-7细胞中加入被诱导衰老后的TIG-3，RPE-1细胞培养基后促进了细胞增殖，2b表示MCF-7细胞中加入衰老RPE-1细胞分泌的外泌体后增殖加快。
图3：衰老诱导外泌体内EphA2增多
3a
示作者对DXR诱导的衰老RPE-1细胞和对照细胞外泌体进行比较蛋白质组学分析，质谱打出衰老细胞外泌体含量最丰富的蛋白是组蛋白H4，第二为Eph受体络氨酸激酶EphA2，而刚好之前有报道称这个蛋白可以促进细胞增殖。3b示用WB验证了衰老细胞分泌的外泌体含有较多EphA2；3c示敲减调节膜转运的关键基因Rab35后EphA2表达降低，说明EphA2与外泌体相关，3d示TIG-3细胞发生凋亡后EphA2增多。
图4：EphA2促进肿瘤细胞增殖
图4主要是通过敲减或过表达EphA2方法证明EphA2可以促进肿瘤细胞增殖。
图5;Ephrin-A1介导EphA2来促进肿细胞增殖
Ephrin-A1
是EphA的主要配体，在很多肿瘤细胞中上调调，5a示Ephrin-A1在肿瘤细胞含量明显高于非肿瘤细胞。5b Ephrin-A1抗体与EphA竞争性结合阻碍了Ephrin-A1与EphA结合，使细胞增殖减弱.总之，图5证明MCF-7衰老细胞分泌的外泌体通过促进Ephrin-A1/EphA2信号促进细胞增殖。
图6：Ephrin-A1/EphA2信号促进肿瘤细胞增殖
