《自然》：控糖或能让神经干细胞恢复活力！斯坦福科学家揭秘衰老神经干细胞失活关键，限制葡萄糖摄取可促进新神经元发生丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

人类大脑中的神经元，可以说是我们身体里最长寿的一组细胞了。与其他寿命在几天到几个月不等的细胞不同，神经元往往“寿与人齐”，在我们的一生中都兢兢业业工作维持着关键的认知和记忆。

而衰老和疾病会带走这些对我们至关重要的神经元，于是如何促进神经元的再生就成了大家关注的课题。

关于成人脑内神经元是否可以再生，科学家们争论不休。有研究认为，成人的海马体中存在丰富的神经发生，老年人中也是如此。或许受限于观察方法，也有研究者无法复现这一结论。

人脑到底什么情况暂且留给科学家去争论，在情况更简单明了的小鼠中，是存在成年神经发生的。小鼠脑室下区（SVZ）中存在丰富的神经干细胞（NSC），它们在静止态和激活态之间转换，每天能够产生数千个新生神经元。

当小鼠进入衰老状态，神经干细胞激活和形成新神经元的能力大大受损，随之而来的就是感觉和认知功能缺陷。

那么是什么阻碍了神经干细胞的工作呢？

近期，斯坦福科学团队在《自然》杂志上发表的论文给了我们一个意料之外情理之中的答案——贪糖！

研究者们发现，衰老神经干细胞摄取葡萄糖的量竟能达到年轻神经干细胞的2倍，通过敲除葡萄糖转运蛋白GLUT4抑制葡萄糖摄取，能够显著改善衰老神经干细胞的激活能力。

此前就有研究发现，降低神经元糖酵解水平竟是有利于认知健康的；不久前我国科学家在灵长类动物中进行的二甲双胍实验也暗示控糖潜在的认知调节作用。

论文题图

其实，最开始科学家们还真没往糖上面想。

激活衰老神经干细胞已经有不少研究结果，发现了几个特定的信号通路和转录调控因子。但这样的视角是比较受限的，因此研究者们决定整个大活儿，用CRISPR-Cas9全基因组筛选来寻找影响衰老神经干细胞的重要通路。

说是大活儿一点都不夸张，研究者建立了23000个蛋白质编码基因的sgRNA文库进行了体外筛选，每个基因准备了10个不同的sgRNA，另外还有15000个对照sgRNA，工程还是很庞大的。

分析的神经干细胞分别取自3-4月龄的年轻小鼠和18-21月龄的衰老小鼠。不用多说，衰老小鼠神经干细胞的激活能力显然更差，大约只有年轻小鼠的一半。

研究者发现，影响神经干细胞激活的很多基因在年轻或衰老细胞中都是特异的，说明神经干细胞的调节因子会随着年龄的增长而变化。

研究者最终选中了10个基因，认为敲除它们能够有效促进衰老神经干细胞激活。有趣的是，其中几个基因，如Sptlc2、RSPH3a和PXDC1以及葡萄糖转运蛋白基因Slc2a4（编码GLUT4）和Slc2a12（编码GLUT12），此前并没有报道过与神经干细胞激活有关。

体内筛选流程

研究者接下来又在小鼠体内进行了筛选实验，并与体外实验结果进行了对比。功能上来说，与纤毛、葡萄糖代谢、核糖核蛋白结构有关的基因对衰老神经干细胞功能很重要。

其中，表现最为显著和一致的，要数Slc2a4。

这还是有点让人意外的。Slc2a4的表达产物GLUT4是一种胰岛素依赖性葡萄糖转运蛋白，葡萄糖代谢与神经元干细胞自我更新确实存在一定的关系，GLUT4出现在这里属实是意料之外情理之中了。

研究者发现，在体外实验中，衰老神经干细胞吸收葡萄糖的量可达到年轻神经干细胞的2倍。在衰老过程中，神经干细胞GLUT4表达会逐渐增加，敲除GLUT4则能够显著增加小鼠的神经干细胞数量和神经发生。从实验结果来看，葡萄糖摄取增加带来的糖酵解增加可能是问题所在。

去除培养基中的糖可以激活衰老神经干细胞

此外，不敲除GLUT4，仅是短暂限制培养基中的葡萄糖水平，也能有效提升衰老神经干细胞的激活能力。

研究者认为，这意味着在药物和基因疗法之外，或许简单的低碳水化合物饮食就能够一定程度上起到调节作用。研究者们准备在后续的实验中，进一步探索控糖带来的影响能有多大。

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参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07972-2

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03177-9

[3]https://news.stanford.edu/stories/2024/10/study-generating-neurons.html

本文作者 | 代丝雨