澳门大学王瑞兵《AM》：精准编织线粒体交联网络提供非药物抗肿瘤疗法

近年来，传统抗肿瘤药物与靶向治疗、免疫治疗、光疗、放疗等相结合，通过抑制肿瘤细胞生长，缓解患者症状。然而，因其靶点和作用途径复杂、选择性差、副作用大、疗效有限等原因，即使与其他治疗方式联合使用，也无法彻底消灭肿瘤，同时正常组织也会受到损害。肿瘤的发生、发展和转移与细胞内细胞器和大分子密切相关，因此，调控细胞内细胞器和大分子合成有可能成为一种可控性强、安全性高、疗效显著的非药物抗肿瘤策略。

澳门大学王瑞兵团队开发了一种线粒体靶向交联策略，在细胞内编织黑色素网，作为线粒体的束缚进而有效减缓肿瘤代谢。黑色素瘤细胞内过表达的酪氨酸酶充当“针”，酪氨酸和三苯基膦（TPP）功能化的多糖充当“线”，成功地在细胞内构建了网络。此外，酪氨酸酶催化的酪氨酸交联不仅有利于人工黑色素的产生，而且可以提高黑色素瘤细胞的光热转换效率，从而协同减缓肿瘤的生长。这项研究揭示了一种调节细胞器生理活动的非药物方法，并引入了光热治疗，不仅为细胞功能的操控提供了启示，而且为推进癌症的精准治疗提供了新策略。该研究以题为“Tyrosinase-Woven Melanin Nets for Melanoma Therapy through Targeted Mitochondrial Tethering and Enhanced Photothermal Treatment”的论文发表在最新一期《Advanced Materials》上。

在这项研究工作中，作者合成了一种由酪氨酸和三苯基膦 (TPP) 双功能化的透明质酸，即HA-Tyr-TPP，通过酪氨酸酶催化的线粒体交联在黑色素瘤细胞内建立选择性生物合成策略。这种方法旨在诱导黑色素瘤线粒体的损伤，同时促进黑色素瘤细胞内光敏剂的原位生物合成（见图1）。HA-Tyr-TPP 最初自组装成纳米颗粒，随后这些颗粒通过TPP-线粒体相互作用选择性地靶向线粒体表面。采用酶促共价交联、无毒的线性透明质酸为原料，在细胞内编织出错综复杂的网络，有效束缚线粒体，诱导线粒体的聚集，从而影响其生理功能。体外和体内实验均证实了线粒体的聚集，对肿瘤生长有明显的抑制作用。值得注意的是，作者发现在黑色素瘤细胞内诱导人工黑色素网络显著增强了光热转换效率，从而显著提高了治疗效果。这种以调节细胞器形态、结构和功能为核心的治疗策略，以及自然启发的生物合成方法，对精准癌症治疗有着新的启示。

图1. 纳米粒子组装过程和酶催化黑色素网形成导致线粒体束缚并增强黑色素瘤的光热治疗示意图。

酪氨酸酶诱导HA-Tyr-TPP交联聚合

为了实现这一策略，化合物应具有以下特点：第一，它应该具有靶向肿瘤细胞的能力；第二，它具有靶向线粒体的能力；第三，它可以通过超分子自组装形成纳米颗粒，并可在细胞内解组装；第四，它对酪氨酸酶有响应，可以在细胞内进行共价聚合，诱导细胞器聚集。

图2. 与黑色素的生物合成类似，两亲性 HA-Tyr-TPP 被酪氨酸酶氧化，形成人工黑色素网络，并诱导线粒体聚集。

HA-Tyr-TPP 选择性抑制黑色素细胞的生理功能

关于酪氨酸酶氧化聚合反应，作者评估了HA-Tyr-TPP对黑色素瘤细胞的生理功能影响。由于黑色素瘤细胞内酪氨酸酶的高表达，HA-Tyr-TPP可被选择性氧化，形成人工黑色素交联网络，导致线粒体聚集，并具有较长的滞留时间，从而抑制细胞生长和迁移能力，并诱导细胞凋亡和死亡，这些实验结果显示出利用单体化合物进行胞内聚合的潜力。

图3. HA-Tyr-TPP 在 B16 细胞中的选择性组装诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖和迁移能力。

图4. HA-Tyr-TPP 选择性束缚黑色素细胞的线粒体，并诱导线粒体损伤、ROS 生成、抑制能量代谢。

HA-Tyr-TPP聚合生成人工黑色素实现增强型抗肿瘤光热治疗

在黑色素瘤细胞中，由于酪氨酸酶催化氧化，可诱导HA-Tyr-TPP合成人工黑色素，提高了光热转换效率，在光照刺激下诱导肿瘤损伤，并与线粒体聚集介导的肿瘤细胞功能障碍相结合，显著改善抗肿瘤治疗效果。

图5. HA-Tyr-TPP 在黑色素瘤中交联并长期滞留，发挥抗肿瘤作用。

图6. 人工黑色素网络的形成增强了光热转化效率并展现抗肿瘤光热治疗作用。

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