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Sci Transl Med丨何伟玲/王雄军/张蔚菁/李国辉合作揭示代谢酶NIT2抑制BRD1相分离增强胃癌化疗敏感性的作用机理

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-24 00:00

正文

胃癌是第五大最常见的恶性肿瘤，也是全球第三大癌症相关死亡原因。由于缺乏明显且特异的症状，大多数胃癌患者在确诊时已处于晚期，预后较差。氟尿嘧啶 (5-FU) 联合铂类药物被用作晚期胃癌的一线化疗方案。然而，耐药性的产生是胃癌临床治疗中的主要障碍，并导致预后不良，目前尚缺乏有效的抑制化学耐药的策略。因此，探索 5-FU 耐药的机制和治疗靶点对于提高胃癌患者的总体生存至关重要。

细胞代谢的重编程会导致肿瘤进展和耐药性。除了“Warburg效应”的重要性外，许多肿瘤类型的耐药细胞在能量代谢中对线粒体的依赖性增强，特别是氧化磷酸化（OXPHOS）成为一个显著特征，例如结肠癌、黑色素瘤和乳腺癌。然而，在胃癌中，氧化磷酸化在化疗耐药，尤其是5-FU耐药中的作用和机制仍然不清楚。

2024年11月20日，中山大学附属第一医院团队联合厦门大学医学中心/厦大翔安医院何伟玲，广州大学王雄军，中山大学张蔚菁和辽宁师范大学/中科院大连化学物理研究所李国辉等团队合作在Science Translational Medicine上以封面文章的形式发表题为NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer的研究论文。该研究报道腈酰化酶家族成员 2 (NIT2) 通过与含溴结构域的蛋白 1 (BRD1) 相互作用，抑制 BRD1/HBO1介导的组蛋白H3K14ac乙酰化和氧化磷酸化基因表达，从而抑制化疗耐药。

该研究首先利用CRISPR/Cas9 系统筛选，发现NIT2可以抑制5-FU化疗耐药性。NIT2 的敲低或低表达导致胃癌细胞系、患者来源的类器官和异种移植瘤中发生化疗耐药。机制研究发现，NIT2 与BRD1相互作用，抑制 HBO1/BRD1复合物介导的组蛋白H3K14ac乙酰化和转录因子RELA靶向的OXPHOS基因表达。5-FU刺激时，激酶Src 在 Y49 位点磷酸化 NIT2，使其从 HBO1/BRD1复合物中解离，然后与 E3泛素连接酶 CCNB1IP1 结合，导致 NIT2 发生自噬降解。NIT2 蛋白减少导致 BRD1 形成相分离并与组蛋白 H3 结合，促进H3K14ac；并且，NIT2降解下调HBO1复合物成员ING4介导的 RELA 泛素化而增加RELA稳定性。NIT2 表达与胃癌H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与胃癌患者的化疗反应和预后呈正相关。该研究结果揭示了 NIT2 在化学耐药性中的重要功能，并强调使用二甲双胍作为氧化磷酸化抑制剂可以提高5-FU在NIT2低表达患者来源的异种移植物中的治疗效果，表明在这种情况下解决化疗耐药性的潜在途径。研究揭示了 NIT2 在抑制5-FU化疗耐药性中的潜在作用，表明NIT2 可能成为胃癌中 5-FU 治疗反应的潜在指标。

中山大学附属第一医院王子洋副研究员、邸宇琴博士后、温祥琼博士，辽宁师范大学/中科院大连化学物理研究所刘野博士为本文的共同第一作者。厦门大学医学中心/厦大翔安医院何伟玲教授，广州大学王雄军教授，中山大学张蔚菁和辽宁师范大学/中科院大连化学物理研究所李国辉教授为本文的共同通讯作者。该工作得到了辽宁师范大学/中科院大连化学物理研究所楚慧郢教授等的大力支持。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado8333

何伟玲教授团队致力于胃肠道肿瘤基础与临床研究，聚集肿瘤耐药、代谢和免疫微环境的调控机制研究，开发干预新策略，以(共同)通讯作者在 Sci. Transl. Med.、Nature Cancer、Sci. Adv.、Nat. Commun.、Adv. Sci.（2篇）、EMBO J.（2篇）、Cancer Research等国际重要学术期刊发表论文40余篇，主持国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金优秀青年基金等项目，研究经费充足。课题组长期招聘博士后、副/助理研究员等各类工作人员和硕士/博士研究生，欢迎有志者加盟！

制版人：十一

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