目前，科学家们已达成共识，即从胚胎、胎儿或成人中获得的人类干细胞具有独特的特征，即所谓的“干细胞特征”，使它们能够在特定条件下分化为各种类型的细胞。这些“标志”，包括增殖、自我更新、发育、分化和再生，对干细胞的特性至关重要！尽管如此，我们对于调控这些干细胞性标志的调控网络的理解还不完全，这限制了干细胞衍生疗法的广泛应用。在今年8月发表在《Molecular Cancer》（IF:27.7）名为：“干细胞中的超级增强子组学，Super-enhancer omics in stem cell”的研究文章。
多组学+超级增强子3D染色质重塑
5+超级增强子-解锁干细胞命运与癌症干细胞特性的关键
这篇文章主要探讨了超级增强子（Super-enhancers, SEs）在干细胞中的作用，以及它们与干细胞特性和癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）之间的关系。
作者首先提出了“超级增强子组学”的概念，将其与多组学（Panomics）联系起来，强调了SEs在转录调控中的主要作用。超级增强子（SE）由多个缝合的增强子组成，这些增强子在染色质上更密集，形成比典型增强子（TE）更长，更强的增强子簇。超转录调控复合体或平台由介导子、RNA聚合酶II和超增强子与大量TF结合而成（图1）。SE的空间性、复杂性和动态性的3D架构和功能揭示了“超级增强体组学”的出现。超级增强子组学通过转录调控的主要作用与“泛组学”整合并不可分割地相互作用（图1）。SEs促进mRNA和其它非编码RNA（如eRNA、seRNA和lncRNA）的转录调节。表观基因组学修饰，如组蛋白修饰、染色质可及性相互作用、DNA甲基化可能改变SE的时空组织。
基因组变化可能重塑超级增强子（SEs）的结构和功能，影响转录组和蛋白质组，尤其在干细胞特征如自我更新和分化中。SEs通过核心转录调控电路（CRC）控制关键转录因子和靶基因，与多种信号通路相关。其失调与干细胞特性破坏有关，如自我更新和分化。药理学抑制剂靶向SEs在干细胞重编程和癌症干细胞抑制中显示出潜力。SEs在多种疾病中起关键作用，对基于干细胞的治疗发展具有重要意义。
图1:展示了超级增强子组学与多组学的联系，说明了SEs如何通过转录调控影响mRNA和其他非编码RNA，以及表观遗传修饰如何改变SEs的空间组织
高通量测序方法：用于预测和识别基因组中增强子的高通量测序方法，如ChIP-seq和ATAC-seq等。
图2：描述了如何预测和识别超级增强子，包括使用高通量测序方法和“Rank Ordering of Super-Enhancers”（ROSE）算法SEs的生物学特性-空间结构和功能单元：SEs和SE驱动的基因通常位于由两个相互作用的CTCF位点形成的拓扑关联域（TAD）内，这被称为超级增强子域（SED）。
图3：展示了SEs的空间结构和功能单元，包括SEs和SE驱动基因通常位于由CTCF位点形成的拓扑关联域（TAD）内
SEs中的构成增强子-SEs的特征：SEs的特征是它们显著更长的长度和更强的信号，由多个具有不同功能的构成增强子组成。
SEs的转录调控模型-主转录因子（Master TFs）：这些因子通过识别SE内的顺式结合元件自我调节表达，控制一组协调和相关的TFs。
TAD边界的改变对SEs和基因表达的影响-TAD边界的定义：TAD边界定义了典型和SE调控的基因，但TAD边界的改变总是导致SE对最近基因的失调。
图4：展示了TAD边界的改变如何重塑SE和基因表达，包括基因组结构变异或重排如何影响附近基因的表达SE衍生的非编码RNA转录组学-ncRNAs：文章讨论了SE衍生的非编码RNA（如miRNAs、lncRNAs、seRNAs）在干细胞中的作用。
图5：展示了SE衍生的非编码RNA（如lncRNA、seRNA和eRNA）之间的关系，以及它们如何调节SE激活和下游基因的表达SEs在干细胞中的作用-干细胞身份的维持：SEs通过自我更新和多能性维持干细胞身份。
SEs在干细胞重编程和重塑中的作用-重编程：重编程是细胞逆转分化、恢复多能性的过程。Yamanaka团队通过将OCT3/4、SOX2、KLF4、c-Myc、NANOG和LIN2等因子引入体细胞，成功获得iPSCs，减少伦理争议。这一过程涉及多种机制，如精英模型和随机确定性模型。SEs在调控干细胞特性中起关键作用，其大小和转录因子密度与TEs不同，可被靶向重塑干细胞。例如，B细胞经C/EBPα处理后可重编程为iPSCs。成体干细胞在维持组织稳态中展现命运灵活性，SEs的变化在干细胞身份和功能转变中扮演重要角色。
SEs在干细胞分化和发育中的调控-干细胞的多向分化潜力：干细胞凭借其多向分化能力，在组织再生和修复中展现出巨大潜力，推动了干细胞治疗的发展。然而，控制干细胞分化以形成特定细胞类型仍是挑战。关键信号通路中的主转录因子（TFs）和中介体通过超级增强子（SEs）调控干细胞的分化和发育。例如，Hippo/Yap信号通路通过形成YAP结合的SEs参与干细胞的谱系分化。在小鼠胚胎干细胞中耗尽Hippo激酶后，YAP的上调和核转移促进了新SEs的形成，影响基因表达。此外，造血干细胞（HSCs）和神经干细胞（NSCs）的分化过程中，SEs的动态变化对维持其特性至关重要。这些发现为理解干细胞分化机制提供了新见解，并为血液病和神经系统疾病的治疗带来新希望。
SEs维持癌症干细胞的标志-癌症干细胞（CSCs）：文章讨论了SEs在CSCs中的作用，以及它们如何通过基因组和表观遗传改变被劫持以触发癌症干细胞。
图6：展示了SEs如何通过干细胞自我更新/多能性决定干细胞身份，并调控干细胞重编程、重塑、分化和发展
针对SEs组分的靶向治疗-小分子抑制剂：文章还讨论了使用小分子化合物、基因组编辑和反义寡核苷酸靶向SE复合物组分治疗SE相关疾病，包括癌症的潜力。
这篇文章为我们提供了SEs在干细胞研究中的全面视角，包括它们在维持干细胞特性、参与疾病发生以及作为治疗靶点的潜力。通过深入理解SEs的机制和功能，我们可以更好地开发基于干细胞的治疗策略。
多组学+超级增强子3D染色质重塑
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