近日，美国糖尿病学会（ADA）发布了最新修订的 2025 版《糖尿病诊疗标准》（以下简称 2025 版 ADA 指南）。秉持以人为本的原则，基于糖尿病管理领域的最新循证医学成果，2025 版 ADA 指南在糖尿病诊断、预防及延缓糖尿病并发症、糖尿病控制目标、高血糖危象诊疗、2 型糖尿病（T2DM）高血糖治疗的药物路径等多个方面进行了全面更新
[1-2]
，为临床实践提供了极高的参考价值。
在历年来的 ADA 指南中，高血糖治疗的药物路径一直是备受关注的章节。随着近年来临床研究进展，新兴治疗策略不断涌现，糖尿病诊疗领域正在迅速发生变化，这促进了 2025 版 ADA 指南治疗路径的更新。本次指南重点更新内容集中于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）在心肾合并症中的应用推荐，另外还将代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）作为代谢相关合并症的评估，并给出药物治疗建议
[2]
。
那么，与 2024 版 ADA 指南相比，2025 版 ADA 指南更新的内容具体包括哪些？这些更新的依据何在？为方便临床快速掌握 2025 版 ADA 指南更新要点，本文重点针对 T2DM 高血糖治疗的药物路径进行梳理。
T2DM 高血糖药物治疗路径更新：
GLP-1 RA 夯实一线治疗地位
与 2024 版 ADA 指南相比，2025 版 ADA 指南主要对 T2DM 合并慢性肾脏病（CKD）及合并 MASLD/MASH 等合并症的药物推荐进行了更新，GLP-1 RA 在上述合并症中的治疗均为一线选择（表 1、图 1）
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：
表 1 2025 版 ADA 指南 T2DM 高血糖药物治疗路径的主要更新要点
图 1 2025 版 ADA 指南 T2DM 管理中的降糖药物治疗路径
[2]
司美格鲁肽肾脏及肝脏获益证据，
引领 2025 版 ADA 指南更新
2025版 ADA 指南指出，在 T2DM 合并 CKD 的成人患者中，若 eGFR 介于 20～60 mL/min/1.73 m
2
之间，伴有或不伴有白蛋白尿，建议无论其糖化血红蛋白（HbA
1c
）水平如何，
均应使用在此类人群中具有获益的 SGLT2i 或 GLP-1 RA 进行血糖控制，以延缓 CKD 的进展并减少心血管事件的发生
（A 级推荐）
[2]
。
为何 2025 版 ADA 指南将 GLP-1 RA 作为 T2DM 合并 CKD 的一线治疗药物呢？
对于此类人群，降糖药物选择通常需要考虑两个方面：一是 eGFR 下降时药物的降糖有效性和安全性；二是对于 CKD 进展、心血管风险的影响。即使 eGFR 轻中度下降，GLP-1 RA 都能有效降低 T2DM 患者血糖，且低血糖风险较低
[3]
。
在心肾获益方面，过去 GLP-1 RA 肾脏获益证据均来自心血管结局研究（CVOT），这些研究中将肾脏终点事件作为研究的次要终点进行分析，且人群也并非全部为 CKD 患者，缺乏直接的肾脏结局研究
[4]
。因此既往 GLP-1 RA 在 T2DM 合并 CKD 治疗中尚未列入一线用药推荐。
而司美格鲁肽的 FLOW 研究及其结果则打破了这一僵局，奠定了其在 T2DM 合并 CKD 治疗中的一线地位，并引领了指南的更新。
FLOW 研究是首个 GLP-1 RA 注射司美格鲁肽 1.0 mg 在 T2DM 合并CKD患者中开展的肾脏结局研究（KOT），是一项双盲、随机、安慰剂对照的 III 期临床试验，共纳入 3,533 名受试者，中位随访期为 3.4 年
[5]
。研究表明，
司美格鲁肽 1.0 mg 较安慰剂显著降低主要肾脏事件（eGFR 较基线持续降低 ≥ 50%、eGFR 持续 < 15 mL/min/1.73 m
2
、起始长期肾脏替代治疗、肾脏死亡或心血管死亡）的风险达 24%（HR 0.76，95% CI 0.66～0.88，
P
= 0.0003）
（图 2），且主要终点风险降低由各组分共同驱动，肾脏和心血管事件组分均有助于风险降低
[5]
。主要终点的亚组分析显示，基线年龄、性别、体质指数（BMI）、病程、eGFR、尿白蛋白肌酐比（UACR）、心血管病史、合并用药等不影响司美格鲁肽 1.0 mg 的肾脏获益
[5]
。
图 2 司美格鲁肽 1.0 mg 较安慰剂显著降低主要肾脏事件风险
[5]
同时，与安慰剂相比，
司美格鲁肽 1.0 mg 治疗后 eGFR 斜率更小（年变化率为 1.16 ml/min/1.73 m
2
），提示可降低 eGFR 下降速度；MACE 和全因死亡风险分别显著降低达 18%和 20%
（图 3）
[5]
。
图 3 司美格鲁肽 1.0 mg 较安慰剂显著降低 MACE 和全因死亡风险
[5]
另外，2025 版 ADA 指南还将 GLP-1 RA 作为 T2DM 合并 MASLD 或 MASH 的推荐治疗药物：
对于合并 T2DM 及 MASLD 的超重或肥胖成人患者，推荐使用对于 MASH 具有潜在获益的 GLP-1 RA 等药物，以进行血糖管理，并作为健康减重干预的辅助方法（B 级推荐）。
对于合并经活检证实的 MASH 或肝脏纤维化高危风险（基于无创检查）的成人 T2DM 患者，可优先选择 GLP-1 RA 等作为血糖管理药物，因为其对于 MASH 具有潜在获益（B 级推荐）。
2025 版 ADA 指南作出上述推荐，是基于司美格鲁肽、利拉鲁肽等 GLP-1 RA 减少肝脏脂肪含量、缓解 MASH 的证据。研究表明，对于 T2DM 合并 MASLD 患者，与安慰剂相比，利拉鲁肽联合二甲双胍能显著减少肝脏脂肪含量、皮下脂肪组织和内脏脂肪组织
[6]
；
司美格鲁肽也较安慰剂显著减少 MASLD 患者的肝脏脂肪含量，并可让更多的 MASH 患者实现 MASH 消退且未发生纤维化恶化
[7-8]
。
MASLD 不仅会引起肝脏不良结局，还会增加 T2DM 患者心血管疾病和全因死亡风险
[9]
。一项大型队列研究结果显示，与二甲双胍相比，GLP⁃1RA 可显著降低伴 MASLD 的 T2DM 患者全因死亡风险达 38%，并减少新发心力衰竭和脑血管事件（图 4）
[10]
。
图 4 GLP-1RA 显著降低伴 MASLD的 T2DM 患者心血管及全因死亡风险
[10]
既往研究显示，GLP-1 RA 可通过
直接效应，包括降糖、改善血脂、血压及体重，以及间接效应，包括抗氧化应激、抗炎、诱导尿钠排泄、改善内皮舒张功能发挥肾脏保护作用
（图 5）
[4]
。
注：GLP-1RAs：胰高糖素样肽-1 受体激动剂；Camp/PKA：环磷酸腺苷/蛋白激酶 A；NHE3：Na +/H + 交换器 3；NAPDH OX：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶；AGE：晚期糖基化终末产物；RAGE：晚期糖基化终末产物受体；NF-κB：核因子κB；TGF：管球反馈
实线箭头代表促进或激活；虚线箭头代表抑制或降低
图 5 GLP-1 RA 的肾脏获益机制
[4]
