通过不对称配对电解策略实现磺酰亚胺对映选择性烷基化
不对称电合成的潜力巨大，但是目前所发展的体系几乎全部采用单电极反应，同时通过阴极析氢或牺牲阳极来确保反应体系电中性。相比之下，两个电极同时对底物电解形成配对，在高原子经济性合成的基础上实现高对映选择性的控制十分具有挑战性。近日，武汉大学高等研究院陆庆全课题组提出利用配对的阳极/阴极电解策略，通过阳极氧化活化C(sp
3
)-H键形成苄基自由基，与阴极上手性Lewis酸络合的磺酰亚胺还原形成的自由基物种进行高效的交叉偶联，最终以高对映选择性实现磺酰亚胺的不对称烷基化反应（图1）。
图1. 不对称成对电解（来源：
Angew. Chem. Int. Ed.
）
实现这一策略的关键是选择合适的手性Lewis酸催化剂和精准地控制氧化还原电位/电流。作者对反应使用的Lewis酸、配体、电流等进行了优化，最后在最优条件下能以75%的收率和94%的ee值得到目标交叉偶联产物（图2）。
图2. 反应条件优化（来源：
Angew. Chem. Int. Ed.
）
在最优条件的基础上，作者对底物的兼容性进行了研究（图3）。在芳香环(
4
-
15
)上具有富电子(R = MeO,
t
Bu, Me)或贫电子取代基(R = OCF
3
, Cl, F, CF
3
)的各种磺酰亚胺化合物均可用于该转化，不同的对甲基苯酚衍生物也可以以中等至优异的收率和良好的对映选择性得到目标产物(
19
-
32
)。值得注意的是，在常规条件下容易被氧化分解的底物，如含有富电子的萘或噻吩取代基(
31
和
32
)，也可以实现良好的反应效果，这突出了这种成对电解策略的温和与强大。进一步的兼容性验证证明了该反应具有广泛的官能团兼容性。毫摩尔级放大实验以80%的收率和95%的ee值得到了目标产物，并且可以进行进一步的多样性转化（图3）。
图3. 底物的适用范围及产物转化（来源：
Angew. Chem. Int. Ed.
）
为了深入了解反应机理，作者进行了一系列实验。首先，通过监测电解过程中的电极电压可以发现阴极还原保持在约−0.3 V，对应磺酰亚胺的电还原（图4c）；但阳极氧化保持在约0.35 V，远低于直接氧化2,4,6-三甲基苯酚（图4b）所需的电位。进一步的CV研究表明，在
1a
和
2a
混合物的循环伏安图中出现了一个新的氧化峰（图4d），直接将
1a
与LHMDS混合后也可以发现
1a
氧化电位的明显负移（图4e）。这些结果说明通过
2a
在阴极还原原位生成的磺酰亚胺阴离子可能令
1a
去质子化，从而降低反应的氧化电位。
使用时间分辨电子顺磁共振（EPR）监测模板反应的电解过程发现通电后可以观察到较强的自由基信号（图4f），该自由基信号与底物
2a
直接电解产生的自由基信号相同（图4g），这些结果表明，
2a
在阴极被还原可以产生相应的自由基阴离子。之后，直接电解
1a
并用DMPO捕获自由基，可以通过EPR实验观察到明显的自由基信号。数据拟合表明，DMPO捕获了O自由基和C自由基两种自由基（图4h）。这一结果与
1a
的阳极氧化生成苄基自由基/苯氧基自由基一致。电解开/关实验说明连续电解是反应的必要条件（图4i）。
图4. 机理研究（来源：
Angew. Chem. Int. Ed.
）
为了排除
1a
氧化成醌中间体进而发生反应的过程，作者制备了醌中间体
1c
并尝试反应，但是只能以12%的产率和8%的极低ee值得到目标产物（图5a），以镁片作为牺牲阳极，控制阴极电位电解也只能以14%的收率和10%的ee值得到目标产物
36
。因此醌类化合物可能并不是该反应中的关键中间体。另一方面，苄基三氟硼酸钾在电氧化条件下可以产生苄基自由基，可以以38%的ee值和27%的产率得到目标产物（图5c），这也是自由基偶联过程的另一证据。此外，该体系也适用于具有六元环的其他磺酰亚胺（图5d）。
图5. 机理研究与其他应用（来源：
Angew. Chem. Int. Ed.
）
实验发现产物的ee值随着电流密度的增加而降低（图6）。这表明通过适当的电流来调节阴阳极的反应速率对于反应的高对映选择性至关重要。
图6. 反应对映选择性与电流强度的关系（来源：
Angew. Chem. Int. Ed.
）
基于上述结果和以往的研究，作者提出了一种可能的机理（图7）。首先，磺酰亚胺与手性路易斯酸配位后在阴极还原形成自由基物种A。酚氧阴离子D在阳极单电子氧化后共振产生苄基自由基E，之后自由基交叉偶联形成中间体B，该中间体可以令三甲酚中酚羟基去质子化形成酚氧阴离子和中间体C，最后通过配体交换释放目标产物。
图7. 可能的反应机理（来源：
Angew. Chem. Int. Ed.
）
总结
：
武汉大学高等研究院陆庆全课题组基于不对称成对电解策略，报道了一种通过C(sp
3
)-H活化实现磺酰亚胺对映选择性烷基化的反应，合成了一系列具有四取代碳立体中心的手性胺产物，具有良好的立体选择性(高达96% ee)。机理研究表明，阴极还原生成Lewis酸络合的自由基中间体与阳极氧化生成的苄基自由基对映选择性反应生成目标产物。
