这些"小星星"，竟然是治疗疾病的药物？

虽然经过多年来坚持不懈的科普，但是在大多数人的印象，HIV依然是一种极为可怕的不治之症。

事实上，抗逆转录病毒药物出现之后，HIV阳性人群的治疗有了很大的改观：联合使用抗逆转录病毒药物的治疗方法（ART）可以使HIV阳性人群拥有与其他人相当的预期寿命；而对于那些暴露于HIV病毒、高风险感染的人群预防性地使用抗逆转录病毒药物（暴露前预防，PrEP），可以有效地阻断HIV感染，保护他们的健康。

图片来源：123rf.com.cn

这些治疗方式，让人们看到了阻止HIV广泛传播的一线曙光。然而每时每刻，这个世界上却依然有很多人感染HIV，或因此死去。在这场抗击HIV传播的战斗中，患者依从性差是一个非常大的问题。以PrEP疗法为例，它的有效性可高达到92%，不过前提是能够贯彻治疗方案。在高频率、多品种、长时间的治疗过程中，患者漏服药物的可能性不容忽略。这无论是对HIV阳性人群的治疗，还是对暴露者的感染阻断，都有很大影响。

现有的艾滋病治疗手段

为了设计出药效持续时间长的给药系统以减少患者的服药频率，很多研究者都付出了努力。目前能够应用于临床的给药系统中，已经有两类药物制剂能够达到3~7天长效给药的目的。

一类是注射剂，这种注射剂中含有纳米级的药物载体，在进入人体后能够缓慢的释放其中承载的药物，实现长效给药。但是打针这种方式并不方便，还会使人畏惧，所以患者依从性的问题依然存在。

图片来源：http://www.pharmcube.com/news/article/2187

另一类是透皮给药制剂，将这种制剂粘贴于皮肤表面，其中的药物会缓慢地经由皮肤渗透进入人体发挥治疗作用，但是由于皮肤对于外来物质的屏障阻碍作用，目前还只有少量性质合适的药物能够实现这样的给药方式。于是乎，注射和透皮给药这两种方式，都因为各自的特性对于抗HIV治疗的贯彻产生着影响。

透皮给药系统（TDDS）机理  图片来源:Hisamitsu Pharmaceutical co.,inc

其实在治疗过程中，最方便的还是口服的方式，然而很遗憾的，口服药片还不能做到长效的给药。这主要是由于吃到肚子里的东西，就像被放到了流水线上一样，只能在胃肠道中短暂地逗留一段时间，然后就要“有进有出”了。即使能够让吃进去的药“赖着不走”，也还需要合理的机制使得药物能够按照需要的速率来释放，逐步、慢慢地来发挥作用，这就需要想办法找出合适的高分子载体材料。

艾滋病患者的新希望

这个一直以来的难题现在有了解决方案，不久前发表在《自然·通讯》上的一篇论文，报道了一种新型的给药系统。在临床前的动物实验中，这种新的给药方式可以让口服药剂在实验猪的胃中停留一周，实现抗HIV药物治疗的口服长效给药。

图中分别为实验猪服下给药系统后，0天和7天时的射线照片。仔细看，红圈中不起眼的小星星，或许就是阻止HIV传播的那颗希望之星。图片来源：参考文献[1]

这种给药系统一旦口服进入胃中，就会展开成为一种星型结构，使得它的体积变大，无法通过胃肠间的幽门进入肠道，从而实现了在胃中的驻留。而同时，它并不会完全堵住胃肠道，论文中，“二师兄”们的正常饮食没有受到影响。

给药系统的整体结构示意图    图片来源：参考文献[1]

它有六个臂，每个臂上的三角凹槽中都可以填充含有药物高分子材料。按照不同的设计需求，这种给药系统可以同时装载不同的药物。

不同释药速率的高分子材料依次释放药物      图片来源：参考文献[1]

除此以外，他们也可以装载同一种药物，但不同臂由不同的高分子材料制成，不同的高分子材料释药速率不同。这样可以使体内的药物浓度，既能快速达到治疗需要，又后劲儿十足。

为了测试这种新型的给药系统是否能达到让口服药剂更长效作用的效果。实验员将实验猪分成两组，分别服用度鲁特韦（dolutegravir）这种抗艾滋病药物。其中一组直接口服，另一组使用这种新型给药系统。通过测量血浆中药物浓度随时间变化的情况，间接预测药物的作用时长。

血浆中药物浓度-时间曲线图，其中上图为直接口服度鲁特韦，下图为利用给药系统服用度鲁特韦。纵坐标为血浆中药物浓度，横坐标为时间。图片来源：参考文献[1]

从图中可以明显的观察到，当直接给实验猪服用药物时，血浆中的药物浓度都会在达到峰值后迅速下降，1天以后就降到了非常低的水平。而使用这种给药系统给实验猪口服药物后，血浆中药物的浓度在7天内维持在比较高的水平。这说明实验结果达到了预期的设计目的。同样我们给实验猪服用另外两种抗艾滋病药物rilpivirine（利匹韦林）和cabotegravir也可以得到相同的结果。

cd为给实验猪服用抗艾滋病药物rilpivirine（利匹韦林）、ef为给实验猪服用抗艾滋病药物cabotegravir后，血浆中药物浓度-时间曲线图。其中ce为直接用药，df利用给药系统用药。图片来源：参考文献[1]

研究者之一C. Giovanni Traverso博士表示：“在临床前的动物模型实验中，这种缓慢释放的给药对于HIV治疗的表现，持平或更优于目前的每日给药方案。”

虽然还未进行临床实验，但根据数学模型的模拟结果，这种新型的给药系统不仅能够减少抗HIV治疗中的失败，还能阻止数以千计的HIV新感染病例。

HIV病毒模式图  图片来源：Russell Knightley

用这种每周使用的给药系统代替每日服药的方案后，能够使暴露于HIV后阻断治疗的成功率最多可提升20%；

如果在南非地区施用这种新型的给药系统，将能够在接下来的20年中减少当地200,000 ~ 800,000的潜在新感染者。

  图片来源：林炎煌

目前，研究团队正致力于扩大规模以验证目前的实验结果，并将这种有潜力的治疗方式转化至患者中。

那么问题来了，这个神奇的小星星要怎么出来呢？虽然我个人对此也是深感好奇，但是在论文中，研究者并没有介绍“星星”在完成使命后何去何从。也希望在进一步的研究论文中看到关于这个问题的答案。

参考文献：

1、Kirtane, A. R., Abouzid, O., Minahan, D., Bensel, T., Hill, A. L., Selinger, C., . . . Traverso, G. (2018). Development of an oral once-weekly drug delivery system for HIV antiretroviral therapy. Nature Communications, 9(1), 2. doi: 10.1038/s41467-017-02294-6

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