2017年ESMO大会上公布更新了PROFILE 1014研究的总体生存（OS）数据。PROFILE 1014研究旨在对比ALK抑制剂克唑替尼与培美曲塞/铂类双药化疗用于一线ALK+ NSCLC患者的疗效。该研究采用新型统计学方法，RPSFT（rank-preserving structural failure time model），以校正交叉治疗后的混杂因素影响。结果显示：克唑替尼组的OS显著优于化疗组。PROFILE 1014研究的OS获益有何意义？对临床决策又有何种影响呢？就此，肿瘤资讯特邀广东省肺癌研究所所长吴一龙教授深度解析PROFILE 1014研究的临床启示以及ALK抑制剂的排兵布阵等重要问题。
肿瘤资讯：非常感谢吴教授再次接受肿瘤资讯的采访。今年的ESMO有很多关于非小细胞肺癌的重要研究。是否可以请您为我们盘点一下这些重要研究？您认为哪些研究对临床实践有重要的指导价值以及会产生哪些主要影响？
吴一龙教授：今年的ESMO会议公布了很多关于肺癌的研究进展，这些研究主要是在两条线路上齐头并进：
第一条线是“免疫治疗”。ESMO两天会议上，关注度极高的热点就是关于局部晚期肺癌患者接受放化疗之后使用免疫检查点抑制剂显著延长了患者生存。
另外一条线是“驱动基因”的改变。今年的ASCO会议报道，驱动基因的改变包括了三个方面：一个是针对EGFR突变的第三代TKI用于一线方案；二是关于ALK通路抑制剂；三是关于BRAF通路抑制剂。我相信，这些研究将在未来影响到临床实践，也必将列入众多指南以指导我们的临床实践。
肿瘤资讯：在ALK通路的研究中，您作为主要PI之一，参与了克唑替尼的一系列研究。在巴塞罗那厅刚刚结束的专场中，ESMO公布更新了PROFILE 1014研究的OS数据。您认为这个OS的意义是什么？
吴一龙教授：PROFILE 1014研究旨在探讨克唑替尼对比化疗用于一线治疗的疗效，已达到主要研究终点—PFS并已于2014年公开发表。今年我们公布了OS数据，从结果上可以看到，OS数据非常喜人。化疗组中，中位OS可达4年；而克唑替尼组中的OS还未达到，意味着克唑替尼组的中位OS是4年以上，当然我们期待克唑替尼组的中位OS能够突破5年。PROFILE 1014研究总体生存的数据显示克唑替尼用于一线治疗结果喜人，提示这部分晚期肺癌患者的总体生存达到5年及5年以上逐渐变为现实。以上是PROFILE 1014给予的第一个启示。
实际上，关于靶向治疗的研究皆不敢触碰OS这一终点指标。为什么？因为一般都会涉及交叉治疗，便很难做出OS的差异。当存在靶基因突变时，最终均将应用该靶点的靶向药物，即使出现一线耐药，也可能在二线甚至三线使用。只要患者应用该靶点的抑制剂，则其必将获得一定的生存获益。而一旦涉及到交叉治疗，便很难对比得到OS差异。但是，PROFILE 1014机智地引进了一种新的统计学方法。我之前也不了解这一新的统计学方法，在准备稿件的过程中才有了进一步的理解，这一新的统计方法即RPSFT，rank-preserving structural failure time model。它是基于以下的假设：PFS终点之后，所有病人接受两种治疗。一种情况是与对照组一样；另一种情况是第二组完全没有接受相应的治疗。统计分析时需要考虑到这两种情况，并校正交叉导致的混杂效应；最终的校正后统计分析结果显示，克唑替尼组的OS显著改善。
虽然这只是一个统计学的假设模型，但我们可以从中看到，如果一个患者在整体治疗过程之中没有涉及到该靶点，则其疗效最差。如果治疗不精准到具体的基因靶点而仅用化疗，患者的OS明显短于一线克唑替尼治疗的患者。使用RPSFT模式之后再分析，PROFILE 1014可以呈现明显的特点，即将病人分成四组。
第一组患者：一线接受克唑替尼治疗，后续持续进行相应靶点的TKI治疗。该组患者的总生存最长，已经超过了5年。
第二组患者：先用化疗，再用靶向治疗。该组患者的总生存也优于完全未使用靶向药物的患者，但稍劣于第一组病人。
第三组患者：接受ALK抑制剂之后接受化疗。其总生存改善较少，但也远远优于单纯化疗。
第四组患者：仅接受化疗。该组病人的总生存最差，与既往治疗方案的疗效相似，总生存仅约12个月。
综上所述，PROFILE 1014为我们提出了一个明智的治疗策略：ALK阳性的肺癌患者优先选择一线ALK抑制剂治疗；若因各种原因而未能一线使用ALK抑制剂，也需要在二线或三线治疗尽早应用，这样才能有效改善生存；如果始终未使用ALK抑制剂，患者的总生存将无法得到改善。
肿瘤资讯：谢谢吴教授为我们清晰地回顾了这一治疗策略。我们看到，二代ALK抑制剂在一线研究中也取得了非常不错的疗效，那么对于晚期或者局部晚期ALK阳性非小细胞肺癌，您认为未来需要如何定位一代和二代ALK抑制剂，以使患者的生存获益最大化？
吴一龙教授：今年有一项关于艾乐替尼(alectinib)作为克唑替尼治疗失败之后三线以上治疗的研究，刚刚公布结果显示：如果克唑替尼失败之后、应用第二代甚至第三代艾乐替尼(alectinib)，患者的生存获益非常明显；但是如果患者接受化疗方案，其预后极差，PFS仅为1.4个月，相当于毫无作用。事实上，PROFILE 1014的第一次疗效评估是在1.6个月时。由此可以看到，当下的治疗已与过往显著不同，当下医生可选择的药物较多。这样产生的重要问题是我们该如何合理安排药物的使用。
目前学界主要有有两派观点：
其中一派的观点是使用最好的药物。最好的药物是指单用时患者的PFS最长的药物。当然艾乐替尼交出了漂亮的答卷，其PFS可以达到24至26个月。
另外一派认为如果治疗之初便用最好的药物，在产生耐药之后，患者将面临无药可用的窘境，这将为后续治疗带来莫大的难题。这次会议上来自法国的研究者报道了一项关于ALK抑制剂治疗时间的单中心研究，该研究患者的中位OS可达7年，该研究团队认为最好策略是：首先用克唑替尼，后续再根据靶点的不同而选择不同的药物。
从现有临床数据来看，如何合理安排药物的应用仍然是亟待解决的问题。今天艾乐替尼报道的OS数据还未成熟，如果最终艾乐替尼的OS数据超越了克唑替尼，那艾乐替尼(alectinib)就可以作为一线治疗方案。本人认为目前学术界的两种观点均是可选策略，而关键则在于患者的经济承受能力。
