本文作者：ZJUN
门诊来了一个被家属搀扶进来的虚弱患者。
患者自己也没有想到，本以为是个小病，修养几天就会好起来，结果越治越重，险些要了命。
当走投无路的患者来到上海瑞金医院后，随着医生们的追踪，发现「真凶」竟然藏在八年前的一次农活里……
越治越重的「狼疮」
病人刘某，男，47 岁，主因反复血尿伴下肢肌肉乏力疼痛就诊于门诊……
其实患者的血尿已经出现很久了，早在 2024 年年初，他就出现双下肢水肿和血尿的典型肾病症状。四个月后，他前往当地医院肾内科检查。
检查的结果显示，他的抗核抗体（ANA）、抗单核抗体（SSB）、抗双链 DNA 抗体（dsDNA）、抗 β2-糖蛋白 1 抗体（β2-GP1）、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物质均为阳性，同时还伴有补体降低，免疫球蛋白和血沉高达正常值的五倍。
根据这样的结果，当地医院不得不怀疑患者是与自身免疫疾病相关的肾脏损伤。
随后患者在当地医院进行了肾脏穿刺，穿刺病理结果提示：肾小球系膜增生伴足细胞融合。当地医院诊断为狼疮性肾炎，给予甲强龙联合泰它西普治疗。
起初的 1 个月内，患者的症状有所好转，但随后患者再一次出现了血尿，同时伴随食欲不振、呃逆、胸闷等不适。他的血液三系指标持续下降，肾功能恶化，骨髓穿刺发现了噬血性组织细胞。他被诊断为噬血细胞综合征（HLH），接受了更大剂量的激素和免疫抑制剂治疗。但症状不仅未缓解，反而加重，下肢出现肌肉乏力和疼痛。
看着身体状况一天比一天糟，患者决定来找上海瑞金医院皮肤科的郑捷教授寻求进一步的治疗。
郑捷教授看着现有的检查结果陷入思考，多种自身抗体阳性，血液三系下降，出现噬血细胞，铁蛋白和 sCD25 升高，NK 细胞活性降低，种种迹象表明患者的病情很像系统性红斑狼疮和噬血细胞综合征。
但郑捷教授在这些看似「铁证」的检查结果中发现了一些蹊跷。
狼疮性肾炎诊断最主要的金标准就是肾脏病理穿刺，不管属于何种狼疮性肾炎的分型，镜下通常表现为免疫复合物沉积的肾小球肾炎，单就病理这一项，就基本可以排除狼疮性肾炎的诊断。
图源：参考资料 1
除此之外，自发病以来，患者从未出现过发热，而持续的发热是噬血细胞综合征最常见的症状，除此之外患者脾脏大小也是正常的。虽然乳酸脱氢酶（LDH）高达 3950U/L，但肌酸激酶（CK）和肌红蛋白正常。
种种迹象表明，患者的病可能没有那么简单。
郑捷教授当即做了两个决定：一是减量激素，停用免疫抑制剂；二是将患者收治入院，继续彻查病因，由同一团队的袁卫如副主任医师负责入院后病情的把控。
入院后，袁卫如医生就着患者的病情展开了分析，结合现有的检查结果，虽然患者 ELISA 法检测的 dsDNA 抗体呈现阳性，但入院后治疗团队通过特异性更高的绿膜短蝇虫法证实患者的 dsDNA 抗体为阴性。且肾脏穿刺病理不符合系统性红斑狼疮，这样看患者基本可以排除系统性红斑狼疮这一诊断。
不是狼疮，那有没有可能是其他的自身免疫病？
随着进一步分析发现，虽然患者类风湿因子明显升高，也存在下肢关节痛的症状，但并无活动受限、晨僵，也不存在关节畸形，类风湿性关节炎的诊断似乎也不能成立。
那患者有没有可能是肾病？
基于患者 24 小时尿蛋白最高 4g，低蛋白血症伴随甘油三酯升高，且前期治疗对激素反应不佳，基本符合肾病综合征标准，但患者水肿的表现与一般肾病综合征相比并不明显，而且肾病综合征患者常伴随高血压，患者的血压在一直在 99/50mmHg 左右。
看来肾病综合征的症状可能只是一种临床表象，患者同时合并的溶血又该如何解释？
vWF 升高，肾脏病理指向足细胞病，ADAM13 活性和抗体均正常，这也排除了血栓性血小板减少性紫癜。
但患者补体 C5b-9 （MAC 攻膜复合物）显著升高，这让治疗团队还想到了补体介导的血栓性微血管病，但其诱因、血清中的异常抗体等均无法得到合理的解释，患者肾脏仅有轻微损害，也没有发现明显的微血栓形成。
患者的病因到底是什么？
随着排除的深入，一个最常存在却往往容易被忽视的病因慢慢进入到了治疗团队的视野——感染。
只是感染也分很多种，细菌感染，病毒感染，真菌感染亦或是寄生虫感染等等，患者是否属于感染，属于哪一种感染，目前还不得而知。
但方向已经明确，总归是要靠「查」才能接近真相，血液检查便成了势在必行的一步。
当患者的血液标本送到检验科后，检验科郭平副主任在标本中发现了神秘的环状体。于是皮肤科团队立即给患者做了骨髓穿刺检查，果然，在骨髓涂片中也见到同样的环状体。
红细胞中的环状体，图源：参考资料 2
这个神秘的「环状体」究竟是什么东西？
8 年前的一次「叮咬」
皮肤科治疗团队进一步与检验科王学锋主任团队沟通后了解到，这种环状体通常见于巴贝虫或疟原虫感染。这就意味着，患者真正的病因并不是狼疮，而是寄生虫感染！
随后，通过巢式 PCR 检测和二代测序，治疗团队最终确认患者所感染的正是田鼠巴贝虫。
至此，差点要了命的「元凶」终于水落石出。
但询问病史时患者并无旅行史、近期也没有蚊虫叮咬史，那他是如何感染田鼠巴贝虫的？
治疗团队继续追溯病史，患者终于回忆起，原来 8 年前在农村砍柴时曾被蜱虫叮咬，自行拔除后未在意，也没有后续处理。
应该就是那个时候，田鼠巴贝虫随着蜱虫的叮咬进入了他的体内。
其实早在 1982 年，在云南省耿马县就发现了我国首例人巴贝虫感染。[3]
巴贝虫又名巴贝斯虫，人巴贝斯虫病是由巴贝斯虫属的红细胞内原生寄生虫引起的一种新发的蜱传播疾病。病原体为巴贝斯原虫，常见的包括田鼠巴贝斯虫、邓肯巴贝斯虫、分歧巴贝斯虫、猎户巴贝斯虫等。[4]
蜱虫叮咬是最主要的传播媒介，而感染老刘的田鼠巴贝斯虫，其中间宿主为白足鼠或其他小型哺乳动物，如鼩鼱。
图源：Babesiosis - PMC
感染巴贝斯虫后轻则引起疲劳不适，寒战，可伴有肌痛、厌食、恶心。重症患者出现高热、重度贫血、黄疸、血红蛋白尿、肾功能衰竭等，甚至死亡。实验室检查包括轻至中度溶血性贫血，低血红蛋白、结合珠蛋白，网织红细胞计数升高，LDH 升高。
正是因为感染后的症状多样，临床表现复杂，需要鉴别的诊断太多，从而影响了医生的判断。但最具有迷惑性的，还是患者升高的各项自身抗体。
为何这么多的自身抗体都超出了正常范围？
原来，被巴贝斯虫感染的 CD4+T 细胞和 NK 细胞可产生干扰素-γ，这能够促进巨噬细胞杀死细胞内病原体并增强 B 细胞功能产生抗体。治疗团队由此推测 B 细胞活化是患者出现高免疫球蛋白血症，以及多种自身抗体升高的原因。
那么感染巴贝斯虫后治疗方案如何选择？对此，相关的指南也有推荐。
2020 年美国传染病学会（IDSA）发布的巴贝斯虫病的诊断和管理指南中提出：推荐阿托伐醌联合阿奇霉素或克林霉素联合奎宁治疗巴贝斯虫病。
阿托伐醌加阿奇霉素是巴贝斯虫病患者首选的抗菌药物组合，而克林霉素加奎宁则是替代选择。免疫功能正常患者的治疗时间为 7～10 天，但当患者免疫功能低下时，治疗时间酌情延长。
图源：参考资料 2
经过 1 个月的驱虫加上抗菌药物治疗，患者的巴贝斯虫血症最终转阴，相关的症状消失，肾功能和免疫指标也都恢复正常。4 个月后，他停用了激素，恢复了以前正常的生活。
至此，这颗埋在体内 8 年的「定时炸弹」，终于在引爆前，被剪断了那根正确的引线。
致谢：上海交通大学医学院附属瑞金医院
策划：ZJUN | 监制：islay
题图来源：视觉中国
参考资料：
[1] 狼疮肾炎诊疗规范（2021 版）
[2] 2020 IDSA 临床实践指南：巴贝西虫病的诊断和管理
[3] 李金福,孟大邦,王庆芳,等. 人巴贝斯焦虫病的发现[J].中国兽医杂志,1984,10（6）：19-20.
[4] Evidence for transmission of the zoonotic apicomplexan parasite Babesia duncani by the tick Dermacentor albipictus - PubMed.
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