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我们知道，目前阿尔茨海默病（AD）的治疗药物虽然能延缓疾病进展，但却不能逆转神经元损伤以及由此带来的认知障碍。
神经生长因子（NGF）作为一种重要的神经营养物质，可通过与其受体（TrkA和p75NTR）结合，在神经元存活、突触功能以及炎症调节中发挥关键作用。但由于NGF的是一种多肽，很难穿透血脑屏障，因此，开发小分子NGF类似物，或许是治疗AD相关神经元损伤和认知障碍的新方向。
2009年，希腊克里特岛大学医学院Ioannis Charalampopoulos团队就在Journal of Medicinal Chemistry上发文表示，他们找到了一个可以穿透血脑屏障，且能选择性激活TrkA和p75NTR的小分子NGF类似物，BNN27[1]。
而后的多项研究也发现，BNN27在神经毒性细胞模型、糖尿病视网膜病变体内模型，以及脊髓损伤模型中均可发挥神经保护作用，并减轻神经炎症。但截至目前，BNN27在AD中的作用还不清楚。
近期，Ioannis Charalampopoulos团队再次发文证实，在AD小鼠模型中，BNN27治疗（颈部皮下注射）不仅可以有效减少Aβ斑块的形成，减少小胶质细胞激活引发的神经炎症，还能促进神经元再生，并改善小鼠的认知功能。
这一结果也支持，BNN27具有成为AD新药的潜力。研究发表在《分子精神病学》上[2]。
论文首页截图
通过向1.5个月大的AD小鼠颈部皮下注射BNN27定制颗粒（可以在60天内每日释放10 mg/kg的BNN27）或安慰剂颗粒，研究人员观察了BNN27在AD中的作用。
结果经Aβ特异性抗体免疫染色分析显示，与安慰剂相比，接受BNN27治疗的小鼠海马体中Aβ斑块负担明显减少。
进一步，通过免疫染色分析，研究人员观察到，3.5个月大的时候，AD小鼠海马体中的星形胶质细胞和小胶质细胞出现了明显的活化现象，而BNN27能够将AD小鼠海马体中的星形胶质细胞和小胶质细胞活化程度降低至接近野生型小鼠。
Aβ斑块和星形胶质细胞和小胶质细胞活化程度评估
一致的是，在突触功能方面，研究人员发现，4个月大时，AD小鼠大脑突触标志物（如Synaptophysin和Synapsin I）水平会出现显著减少的现象，而在BNN27治疗后，这些标志物的水平得以显著恢复，表明突触功能有所改善。
以上结果表明，BNN27不仅可以有效减轻AD小鼠的Aβ病理、神经炎症，还能改善突触功能。
接下来，最关键的，也是研究人员最想知道的事，就是BNN27能否促进神经元的再生，并改善小鼠的认知障碍。
通过测量小鼠海马齿状回的神经元数量，研究人员发现，与安慰剂相比，BNN27显著增加了该区域BrdU阳性和DCX阳性新生神经元数量。而进一步的体外研究证实，BNN27能在体外减少Aβ42引发的神经细胞毒性，且这一作用依赖于Trk和p75NTR受体的协同作用。
促进神经元再生
而在小鼠的行为学测试中（T迷宫），研究人员发现，BNN27能显著改善AD小鼠的空间记忆缺陷，这也与BNN27对海马神经保护作用相对应。
行为测试
总之，该研究揭示了BNN27多方面的神经保护作用，主要包括减少Aβ负担、恢复突触功能、减轻神经炎症，促进神经再生和改善认知功能等等。这些作用不仅展现了BNN27在AD治疗中的潜力，也为其他神经退行性疾病的治疗开辟了新的方向。
参考文献：
[1]Calogeropoulou T, Avlonitis N, Minas V, Alexi X, Pantzou A, Charalampopoulos I, et al. Novel dehydroepiandrosterone derivatives with antiapoptotic, neuroprotective activity. J Med Chem. 2009;52:6569–87.
[2]Kokkali, M., Karali, K., Thanou, E. et al. Multimodal beneficial effects of BNN27, a nerve growth factor synthetic mimetic, in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02833-w
