【文献速递】belamaf-Rd治疗不适合移植的NDMM患者疗效和安全性

当前，针对新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）且不适合接受自体干细胞移植（ASCT）的患者的标准治疗是使用来那度胺和地塞米松（Rd）的联合疗法，并辅以第三种机制不同的抗骨髓瘤药物，例如蛋白酶体抑制剂（硼替佐米-VRd）或抗CD38单克隆抗体（达雷妥尤单抗-DaraRd）。达雷妥尤单抗与马法兰、硼替佐米和泼尼松联合（DaraVMP）也是一种适用于不适合移植的NDMM患者的首选治疗方案。

在SWOG S0777研究中，接受VRd治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为41个月，总生存期（OS）中位数尚未达到。然而，在65岁或以上的老年患者亚组中，VRd与Rd相比并未显示出明显的生存获益。在ALCYONE试验中，接受DaraVMP治疗的患者中位PFS为36.4个月，在中位随访74.7个月时中位OS为82.7个月。同样，在MAIA研究中，接受DaraRd治疗的患者在中位随访64.5个月时中位PFS和OS均未达到。DaraVMP和DaraRd均较VMP和Rd在治疗结果上有所改善；然而，在ALCYONE和MAIA研究中，虚弱患者的生存结果均低于非虚弱患者。因此，需要探索新的治疗方法，以进一步优化疗效，特别是对于那些具有高风险疾病、预后较差的虚弱患者，同时也要考虑将抗CD38单克隆抗体添加到一线治疗中的成本效益问题。

B细胞成熟抗原（BCMA）是一种在晚期B细胞和浆细胞上表达的细胞膜受体。关键的DREAMM-1和DREAMM-2临床试验评估了抗BCMA治疗的疗效和耐受性，并确立了BCMA靶向治疗作为骨髓瘤治疗的第四个支柱，与蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体并列。目前，主要的三种抗BCMA治疗类别包括抗体-药物偶联物、双特异性抗体和CAR-T细胞治疗。正在进行的试验正在评估这些治疗策略在一线治疗中的效果。

Belantamab mafodotin（belamaf；GSK2857916）是一种首创的抗体-药物偶联物，由人源化BCMA单克隆抗体和细胞毒药物澳瑞他汀F通过不可切割的连接子偶联而成。Belamaf在接受过四个或更多治疗线的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中显示出重要的疗效。在DREAMM-2研究中，belamaf单药治疗的剂量为每3周2.5 mg/kg，客观缓解率（ORR）为32%，中位PFS和OS分别为2.8个月和13.7个月。此外，尽管在DREAMM-3研究中，belamaf单药治疗在PFS延长方面并未优于泊马度胺与地塞米松，但belamaf的缓解更深、更持久。在安全性方面，belamaf相关的常见不良事件是眼部毒性，这通常是可逆的，但可能需要长期使用支持性眼药物。belamaf似乎总体上与抗骨髓瘤免疫治疗（如双特异性抗体）相比，感染风险较低。

当belamaf与其他抗骨髓瘤药物联合使用时，其疗效显著增加，因为此时可能会发生协同效应。例如，belamaf、泊马度胺和地塞米松的联合治疗产生了15.6个月的中位PFS和86%的ORR，其中60%的患者达到非常好部分缓解（VGPR）或更好。类似地，belamaf、卡非佐米和地塞米松的联合治疗在接受过一线或更多治疗的复发患者中有60%达到VGPR或更好。另外，来那度胺在体外增强了belamaf对骨髓瘤细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和凋亡效应。

综上，研究者在BelaRd（ClinicalTrials.gov编号：NCT04808037）临床试验中研究了belamaf、来那度胺和地塞米松（belamaf-Rd）三重联合治疗在不适合ASCT的NDMM患者中的安全性和潜在获益。BelaRd试验是一项正在进行的开放标签、单中心试验，计划招募66例不适合移植的NDMM患者。BelaRd研究第1部分的主要目标是确定与标准剂量Rd联合使用的belamaf的推荐II期剂量（RP2D）。第2部分将评估RP2D的安全性和疗效。在第1部分中，研究结果包括belamaf-Rd的安全性和耐受性，通过剂量限制性毒性（DLT）的参与者数量、不良事件（AE）和严重AE的参与者数量，以及初步临床活动的评估来确定。相关研究结果发表在Haematologica杂志上，现介绍如下。

该研究分为两个部分。第1部分主要评估三种不同剂量的belamaf（第1组：2.5 mg/kg，第2组：1.9 mg/kg，第3组：1.4 mg/kg）与Rd联合使用的安全性和耐受性，以确定RP2D。患者被随机分配到三个组（1:1:1）。最初随机分配了18例患者（每组6例），并在最后1例入组患者首次给药后的4周DLT观察期结束时进行安全性评估。安全性评估支持继续研究，于是又随机分配了另外18例患者（每组另外6例）。在所有36例患者完成DLT观察期后进行了另一轮安全性评估，以达成RP2D的共识。

最初，belamaf每8周（q8w）静脉给药，根据毒性情况调整为每12周（q12w）。来那度胺以25 mg的剂量口服，持续21天，每28天为一个治疗周期；地塞米松则按每周40 mg的剂量口服，遵循批准的Rd方案。疗效评估在每个28天周期的第1天进行。

在BelaRd研究的第1部分中，总共纳入了36例患者，并均匀分配到三个剂量组（每组12例患者）。整个队列的中位年龄为72.5岁；其中19例患者（52.8%）为男性。基线时，ECOG状态评分为0的有15例（41.7%），为1的有19例（52.8%），为2的有2例（5.6%）。根据国际多发性骨髓瘤工作组的虚弱评分，32例（88.9%）患者被评定为中等适合，4例（11.1%）患者被评定为虚弱。根据预后分期系统，患者的分布为：国际分期系统（ISS）1期11例（30.6%）、2期19例（52.8%）、3期6例（16.7%），R-ISS 1期6例（16.7%）、2期27例（75.0%）、3期3例（8.3%）。27例（75.0%）患者为IgG型，7例（19.4%）为IgA型，2例（5.6%）为轻链型。患者的基本人口学特征和基线特征见表1。本分析时，整个研究队列的中位随访时间为20.3个月。总体上，31例患者（86.1%）因AE暂停了一个或多个belamaf剂量。2.5 mg/kg、1.9 mg/kg和1.4 mg/kg组中有一个或多个剂量被暂停的患者比例分别为8例（66.7%）、11例（91.7%）和12例（100%）。所有剂量暂停均由于眼部不良事件（OAE）。截止日期，29例（80.6%）患者仍在接受治疗，而7例（19.4%）已中止治疗：其中6例因感染相关死亡（COVID-19：2.5 mg/kg组1例，1.9 mg/kg组1例，1.4 mg/kg组2例；肺炎：2.5 mg/kg组1例，1.9 mg/kg组1例，1.4 mg/kg组0例），1例因个人原因（无法按照研究方案访问医院）撤回了同意。

表1 纳入研究患者的基线信息

在审查了所有安全性和疗效数据后，研究的安全性评审委员会得出结论，belamaf的RP2D 应为1 .9 mg/kg，每8周给药一次，考虑到毒性因素，实际调整为每12周给药一次。这个剂量在belamaf-Rd方案中最佳地平衡了毒性与疗效的比例，因为与更高剂量的2.5 mg/kg相比，该剂量报告了同样深度的疗效和较少的OAE。

在安全性方面，在三个剂量组中，OAE包括视力下降和角膜病，眼科检查报告分别为191/216（88.4%）、200/244（82.0%）和168/207（81.2%）。≥3级OAE分别在39/216（18.1%）、33/244（13.5%）和26/207（12.6%）。首次出现≥2级OAE的中位时间分别为3.9个月、4.5个月和5.9个月。对于2.5 mg/kg、1.9 mg/kg和1.4 mg/kg组中进行的216、244和207次眼科检查中，3级至4级角膜病变在2.5、1.9和1.4 mg/kg组的评估中分别为9/216（4.2%）、1/244（0.4%）和1/207（0.5%）。

belamaf的给药在386次计划注射中有134次（34.7%）因OAE被暂停（延迟或跳过），在q8w和q12w方案中均为如此，而所有从q8w方案转至q12w方案的患者都报告了≥2级OAE。在q12w方案中，2.5 mg/kg、1.9 mg/kg和1.4 mg/kg组中，剂量被暂停的比例分别为58.0%（40/69）、40.3%（33/82）和30.8%（16/52）。值得注意的是，2.5 mg/kg组的剂量跳过比例是1.4 mg/kg组的两倍。此外，OAE相关剂量暂停后，belamaf重新给药的中位延迟时间分别为8.0周、4.4周和4.6周，反映了在眼部安全性方面的显著差异。报告了8例患者（2例、4例和2例分别在2.5 mg/kg、1.9 mg/kg和1.4 mg/kg组）的DLT，包括3级疲劳（n=6）和3级皮疹（n=2）。没有出现血液学或眼部DLT。

最常见的非眼部≥3级治疗相关AE，在各剂量组中的分布如下：疲劳（n=21，58.3%；2.5 mg/kg组7例[58.3%]，1.9 mg/kg组7例[58.3%]，1.4 mg/kg组7例[58.3%]），皮疹（n=6，16.7%；2.5 mg/kg组2例[16.7%]，1.9 mg/kg组2例[16.7%]，1.4 mg/kg组2例[16.7%]），腹泻（n=8，22.2%；2.5 mg/kg组2例[16.7%]，1.9 mg/kg组3例[25.0%]，1.4 mg/kg组3例[25.0%]），COVID-19（n=5，13.9%；2.5 mg/kg组2例[16.7%]，1.9 mg/kg组1例[8.3%]，1.4 mg/kg组2例[16.7%]）。

在疗效方面，所有剂量组的ORR均为100%（见图1）。具体来说，在2.5 mg/kg、1.9 mg/kg和1.4 mg/kg剂量组中，达到CR或更好的比例分别为7例（58.3%）、6例（50.0%）和6例（50.0%）；达到VGPR或更好的比例分别为10例（83.3%）、11例（91.7%）和9例（75.0%）；PR的比例分别为2例（16.7%）、1例（8.3%）和3例（25.0%）。首次缓解的中位时间（范围）分别为1.1个月（1.0-2.1）、1个月（0.9-3.8）和1个月（1.0-2.0），而最佳缓解的中位时间（范围）分别为10.5个月（1.0-23.1）、11.8个月（2.8-18.0）和8.0个月（2.8-24.8）。

图1 总体缓解率和缓解时间

在虚弱患者组（4/36，11.1%）中，有1例患者达到了sCR，1例患者达到了VGPR，还有1例患者达到了PR。在有两个或更多细胞遗传学异常的患者组（4/36，11.1%）中，2例患者达到了sCR，另外2例患者达到了VGPR。

经过中位随访20.3个月，没有观察到疾病进展，中位PFS、中位OS尚未达到，并且所有剂量组的缓解持续加深，见图2、图3。

图2 无进展生存期和进展时间

图3 每个病人在治疗期间的缓解演变

此外，在19例表现为CR或更好的患者中，评估了MRD，其中14例（73.7%）在1×10 ^-5 的敏感性水平下呈阴性，分别为2.5 mg/kg、1.9 mg/kg和1.4 mg/kg剂量组中的6例（85.7%）、5例（83.3%）和3例（50%）。

belamaf联合Rd三联疗法在不适合移植的NDMM患者中显示了良好的耐受性和持久的疗效，相比于在DREAMM-2研究中使用的2.5 mg/kg每3周一次的单药方案，这种治疗方案对belamaf的给药方案进行了减量调整。基于DREAMM-1和DREAMM-2的研究表明，将belamaf的剂量减少到1.9 mg/kg或1.4 mg/kg，并延长给药间隔，可能与减少≥2级OAE的风险和持续时间有关，同时不影响疗效。因此，研究belamaf联合疗法的方案设计中，考虑了较低的剂量强度以减少眼部和非眼部的附加毒性。与此一致，研究者制定的三个不同的剂量组，同时考虑到患者由于年龄和/或合并症不适合ASCT。为了进一步降低虚弱患者的OAE风险，当出现≥2级OAE的首个迹象时，给药间隔延长至每12周一次。使用每12周一次的方案时，1.9 mg/kg和1.4 mg/kg剂量组的停药比例低于2.5 mg/kg剂量组，且重新开始belamaf给药所需的时间更短。此外，所有剂量组的缓解相似。研究者决定选择1.9 mg/kg作为RP2D。

在该项研究中，belamaf-Rd联合治疗在所有剂量组中产生了深度和持久的缓解，首次缓解时间非常短。大多数患者在每12周一次的间隔下接受了belamaf治疗，这种给药方案对患者视力的影响最小，≥3级角膜病的发生率低于2%，并且在很短时间内得到解决。相比之下，在重度治疗的RRMM患者中接受belamaf单药治疗的临床试验和真实世界研究中，角膜病的发生率范围为32%至72%。然而，真实世界研究中报告的最低发生率需谨慎解释，因为患者对每月眼科评估的依从性和眼科专业水平在不同研究中可能差异显著。

总之，belamaf-Rd三联疗法在所有剂量组中显示了非常有前景的临床活性，观察到快速、深度且持久的缓解。治疗相关不良事件可以通过适当的支持性护理进行管理。此外，1.9 mg/kg和1.4 mg/kg的较低剂量水平在OAE和临床活性之间提供了最佳平衡，尤其是在每12周一次的给药间隔下。为了进一步降低眼部事件的风险，血液科医生应保持警惕，如果患者出现≥2级OAE，则应暂停belamaf的使用；当所有OAE退至≤1级时，可以重新开始用药。这些结果表明，这种新型组合可能是针对不适合移植的NDMM患者的有效治疗选择。

参考文献：

Belantamab mafodotin, lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma: part 1 results of a phase I/II study. Haematologica. 2024 Aug 1;109(8):2594-2605. doi: 10.3324/haematol.2023.284347.