从药学角度刍议干扰素在新冠肺炎中的用药时机等问题

临床药师网 · 公众号 · 药品 · 2020-03-02 14:50

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从药学角度刍议干扰素在新冠肺炎中的 用药时机等问题

自新冠肺炎从武汉爆发以来，在以习近平同志为核心的党中央坚强领导下，在全国人民的大力支持特别是全国支援湖北医疗队的努力下，湖北省疫情防控出现一些积极变化。全国医务人员齐聚湖北武汉，紧紧围绕“提高收治率和治愈率、降低感染率和病亡率”的突出任务，充分发挥抗“疫”主力军作用，同时间赛跑、与病魔较量，全力以赴救治患者。

由于新冠肺炎的病理特征与SARS和MERS具有一定相似性，且该病尚无治疗经验，所以临床实践更多参考SARS和MERS的治疗。2020年2月19日国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》（以下称“国家诊疗方案”），其中抗病毒治疗推荐了5种药物。笔者进行了国内外期刊数据库的检索，发现干扰素（IFN）和利巴韦林在SARS和MERS中的报道最为多见。

有关IFN的分型、抗病毒作用机理以及临床使用注意事项，国内已有几篇医疗推文报道，且内容十分全面。然而笔者发现，在既往抗冠状病毒的治疗中，关于IFN治疗的使用时机、疗程、适宜人群、剂型选择等方面，少有专家提及。故我们通过全面收集有关IFN治疗SARS和MERS的前期体外、动物和临床报道，基于现有证据进行分析上述问题，并在此与各位同行分享心得。

IFN治疗的用药时机

关于IFN的用药时机，至今尚无统一的认识和推荐。根据我们在抗疫一线中IFN治疗新冠肺炎患者的统计数据，发现临床一般是患者入院时即用IFN，在用药人群的选择上亦无规律可循。国内学者提出应在确诊新冠病毒感染后尽早进行IFN治疗，但是时间概念模糊。在此，我们建议以起病时间和患者病情严重程度（重症患者的论述见第2部分），而不是以确诊新冠病毒感染的时间来判断干扰素的使用时机。因此患者在就诊和入院时，存在不同的潜伏期和发病时间，加之不同医疗机构检验水平和效率的差异，以确诊新冠病毒感染的时间作为IFN用药时机的参考并不科学。

抗病毒治疗的用药时机对于多数病毒感染的治疗是十分重要的。根据目前冠状病毒感染的文献，普遍认为当IFN给药时间过于接近或者晚于病毒在肺内感染的高峰，I型肺泡细胞已经遭受病毒攻击，则无法发挥IFN的抗病毒作用。这是按照起病时间判断IFN用药时机的又一原因。尽管在体外和动物实验中，IFN表现出较好的干预效果，但是给药时机均为感染前或者动物感染后8h内。从MERS患者使用IFN的病例报道中，分别有起病13或者19日（中位时间）用药者，然而患者临床结局均不佳。在The Lancet Infectious Diseases发表的回顾性队列研究中，尽管无法排除并发症较少等干扰因素，但是中位时间3日的早期给予IFN带来了MERS患者14日生存率提高的改善。同样，SARS患者发病8日给药和MERS患者预防给药获得良好结局的案例亦有临床报道。

因此，国外文献提出在起病的5天之内开始抗病毒治疗，效果可能较好。而综合冠状病毒载体在体内峰值时间（约10日）及其他临床报道，我们认为IFN的用药时机尽可能控制在起病10日内，超过这一时间，用药获益可能欠佳。

重症患者的使用适宜性

IFN抗病毒机理是通过与敏感细胞表面的干扰素受体结合，活化“抗病毒蛋白”基因，产生的抗病毒蛋白，促进病毒mRNA降解，阻止病毒mRNA转录、翻译，从而抑制病毒复制。IFN抵抗病毒裂解靶细胞的作用在未感染的细胞中更加有效，因此IFN被认为可能在预防或者早期病毒暴露中具有使用价值。系统性综述发现，低氧血症、多器官衰竭或者严重的基础疾病是冠状病毒感染患者不良结局的主要决定因素，而与IFN的使用无关，也就是说，IFN的使用并没有给该类重症患者带来获益。从Al-Tawfiq等人的临床报道来看，5例MERS患者并发症的重症患者使用IFN，最终全部死亡；同样在合并晚期肾病的MERS患者中，Shalhoub和Omrani的临床报道也未见IFN的获益。但是在相对合并症较少、病情不复杂的患者中，IFN治疗冠状病毒感染的获益报道相对较多。

因此根据目前证据，入院时即出现感染性休克或者器官衰竭者，存在严重并发症者，使用IFN可能无法获益。

IFN治疗的用药疗程

同用药时机一样，目前在抗疫一线中发现IFN的用药疗程在临床中也长短不一（从1日到16日不等）。目前对于INF的用药疗程没有共识，国家关于新冠肺炎的诊疗方案中也未说明。但是，我们需要认识到，IFN不仅限制病毒的复制，还可以在疾病后期（尤其是炎症风暴中）通过募集炎性单核或巨噬细胞等加重病情，这一点已经在SARS感染的动物研究中证实。同时，我们也看到了多种致病性冠状病毒的炎症风暴研究中，IFN在体内明显升高，延迟的IFN反应，加上失调的炎性控制，可以导致肺泡上皮细胞凋亡、增加血管内皮细胞的通透性，从而引起肺损伤甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。因此，IFN的使用疗程过久，甚至患者出现细胞因子风暴时仍然使用，则可能走向双刃剑的有害一方。针对这点，甚至有学者提出在SARS发展的后期，采用IFNα或者β受体的阻断剂缓解病情的加重。

从目前关于SARS和MERS的临床报道来看，IFN的使用一般均未超过2周，且相对获益的人群一般用药不超过10日。我们也建议以上述临床报道的用药疗程作为参考，避免IFN疗程太长。

IFN 的种类和剂型

不同种类干扰素可能疗效不同，目前三种类型的IFN，包括typeI(α,β), type II (γ) 和type III (λ)在体外或者动物研究中均有研究报道，且以IFNβ的效果比较突出。但是，临床中有关不同亚型的IFN在冠状病毒感染的疗效对比研究仅2-3篇，且并未获得明确的结论。目前，市面上IFN以α亚型为主，同时也是国家诊疗方案所推荐的品种，有关IFN几种亚型的疗效差异值得在未来的临床观察中进行对比。

但是与IFNα和β相比，IFN-λ能够抑制炎症部位的中性粒细胞募集，且IFN-λ在促进上皮细胞表达抗病毒基因转录时不会过度刺激机体免疫系统，因此IFN-λ可能是在冠状病毒肺炎治疗的一种理想选择。遗憾的是，市面上尚无IFN-λ的药品。

虽然在治疗MERS的临床报道中，已经有5篇应用了聚乙二醇干扰素（干扰素的长效制剂）。但是聚乙二醇干扰素的分子量较大，是否符合国家诊疗方案中的雾化给药方式，且经过雾化后能否达到深部肺泡而发挥作用，尚不得而知。从作用特点上讲，干扰素长效制剂的半衰期较长（每周给药1次），用药期间如果新冠患者发生炎症风暴，体内药物尚未完全清除，滞留药物不但无法阻止病毒，可能还会促进炎症对机体的破坏。这也可能是Public Health England推荐短效干扰素用于MERS患者的原因。因此我们呼吁临床避免选择长效干扰素制剂用于新冠肺炎的治疗。

IFN 的给药途径

尽管国家卫健委在国家诊疗方案中注明IFN的给药途径为雾化吸入。而目前市面的IFN均为注射剂型，且前期SARS和MERS的临床报道基本都是皮下或者肌肉注射。目前有关雾化吸入IFN的循证证据尚不充分，而IFN-β吸入剂在严重下呼吸道感染中的作用正在国外进行II期临床研究，因此雾化吸入的疗效有待进一步研究。但国家诊疗方案中未说明禁止注射途径给予IFN治疗新冠肺炎，因此我们认为，在临床实践中，如果不具备雾化设备和配套条件，可以根据患者实际情况，必要时可以考虑IFN的注射给药途径，但需要密切监测皮下注射IFN的潜在副作用。

由于文献证据的等级有限，且编写者的时间仓促，上述分析和讨论难以有欠妥和不周全之处，也欢迎各位同行批评指正。我们也会随着更多的文献阅读和专家建议，进一步修正和完善上述内容。同时我们也呼吁国家及相关学术团体能够尽快组织有关专家进行讨论，针对IFN抗新冠病毒的治疗形成共识，从而指导临床实践。愿我们同舟共济，努力挽救更多生命，齐心协力打好湖北保卫战、武汉保卫战。

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