【高分综述 042】前列腺癌中PSMA表达、调控和异质性的生物学决定因素

• 前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，其治疗和诊断在近年来取得了显著进展。前列腺特异性膜抗原（PSMA）作为一种重要的细胞表面生物标志物和治疗靶点，在核医学领域备受瞩目。

• PSMA靶向治疗，尤其是177Lu-PSMA-617的放射性配体治疗（RLT），已被证明可以延长转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的生存期。

• 然而，PSMA在不同患者和肿瘤中的表达异质性，使得治疗效果因人而异。

PSMA的重要性

• PSMA是前列腺癌诊断中的重要生物标志物。通过PSMA-PET成像技术，医生能够更准确地定位肿瘤，评估疾病进展和治疗效果。

• PSMA靶向治疗，特别是177Lu-PSMA-617，已被证明可以显著延长mCRPC患者的生存期。这种治疗方法利用放射性同位素直接针对表达PSMA的癌细胞，减少对正常细胞的损害。

• PSMA的独特性质使其成为前列腺癌研究和新药开发的重要靶点。

PSMA放射性配体

的 肿瘤摄取和细胞内化

• PSMA放射性配体通过与PSMA蛋白结合，触发细胞内化过程。

• PSMA的内化主要通过网格蛋白介导的内吞作用发生。这种内吞作用涉及细胞膜围绕PSMA-配体复合物形成内陷，进而形成内体。

• 内化的PSMA-配体复合物通过内体运输，并与溶酶体融合。

• 从溶酶体释放的放射性配体可能更稳定地保留在细胞内，从而延长其对DNA的辐射暴露。

• 不同类型的放射性同位素（如β-发射体177Lu和α-发射体225Ac）对DNA造成的损伤类型不同。177Lu主要引起单链断裂，而225Ac则更可能产生双链断裂和聚集的DNA损伤。

• PSMA放射性配体治疗不仅直接影响PSMA阳性细胞，还可能通过局部辐射影响邻近的PSMA阴性细胞。这种跨火效应有助于克服肿瘤内部的PSMA异质性。

• 了解PSMA放射性配体的肿瘤摄取和细胞内化机制，有助于优化治疗策略。

PSMA调控网络

• PSMA转录复合体（PTC）： PSMA的表达受到一个复杂的转录调控网络的控制，其中PSMA转录复合体是一个关键组成部分。这个复合体由多种转录因子和共调节因子组成，它们共同作用于PSMA基因的启动子区域，调节其转录活性。

• 差异甲基化区域（DMR）： PSMA基因的某些区域在不同的细胞类型或疾病状态下表现出不同的甲基化模式。这种表观遗传修饰可以显著影响PSMA基因的表达，从而影响前列腺癌细胞的特性和治疗响应。

治疗反应的异质性

尽管PSMA-RLT在部分患者中显示出显著疗效，但并非所有患者均能从中获益。

• PSMA表达水平的差异： 不同患者或同一患者的不同肿瘤部位，PSMA的表达水平可能存在显著差异。这种差异性导致一些患者对PSMA靶向治疗反应良好，而另一些患者则效果有限。

• PSMA-PET成像的挑战： PSMA-PET成像是一种重要的诊断工具，但受限于其分辨率，可能无法准确反映肿瘤内部的PSMA表达异质性。

• 肿瘤微环境的影响： 肿瘤微环境，包括肿瘤周围的细胞和组织，可能影响PSMA的表达和功能。

• 个体化治疗策略的必要性： 由于PSMA表达的异质性，单一的PSMA靶向治疗可能不足以应对所有患者。因此，开发个体化的治疗方案，结合其他生物标志物和治疗方法，可能更有效。

分子成像的挑战

• 分辨率限制： 分辨率有限限制了对肿瘤内部结构和PSMA表达异质性的精确评估。

• PSMA表达异质性： 这种异质性可能导致分子成像结果的不一致性。例如，PSMA表达的不均匀分布可能影响对肿瘤边界和转移灶的准确识别。

• 错误的结果： PSMA-PET成像可能会出现假阳性或假阴性结果。例如，某些非肿瘤组织（如唾液腺）可能会错误地显示PSMA表达，导致误诊。

• 肿瘤微环境的影响： 肿瘤微环境，特别是肝脏和骨髓，可能影响PSMA的表达和分子成像结果。肝脏微环境更倾向于抑制PSMA表达。

• PSMA表达的动态变化： PSMA的表达可能随治疗进程和疾病进展而变化。这种动态变化可能影响分子成像的重复性和预测价值。

PSMA低表达肿瘤的分子特征

• 基因表达变化：PSMA低表达的肿瘤与PSMA高表达的肿瘤在基因表达谱上存在显著差异。这些变化可能涉及炎症反应、缺氧反应、上皮-间质转化（EMT）和代谢途径。

• 代谢途径的改变：在PSMA低表达的肿瘤中，可能观察到代谢途径的激活，特别是氨基酸转运体如LAT1和ASCT2的上调，这可能影响肿瘤的代谢特性和对治疗的响应。

• DNA修复机制的缺陷：PSMA低表达的肿瘤可能与DNA修复机制的缺陷相关。这种缺陷可能影响肿瘤对放射性配体治疗的响应。

肝脏微环境在PSMA治疗中的作用

在前列腺癌的肝脏转移中，PSMA的表达往往较低。肝脏微环境可能通过特定的机制抑制PSMA的表达。

• 代谢和免疫微环境： 肝脏具有独特的代谢和免疫微环境，在调节对营养代谢物和病原体的耐受性方面具有重要作用，这可能对肿瘤细胞的PSMA表达产生影响。

• 氨基酸转运体的上调： PSMA低表达的肝脏转移肿瘤中，氨基酸转运体如LAT1和ASCT2可能上调。这种代谢途径的改变可能影响肿瘤细胞对PSMA靶向治疗的响应。

• 肝脏微环境对治疗的影响： 肝脏微环境可能通过影响肿瘤细胞的代谢和信号传导途径，改变肿瘤细胞对PSMA靶向治疗的敏感性。

未来精准医疗的方向

• 多模态成像技术： 结合不同成像技术（如PET、CT、MRI）可以提供更全面的肿瘤特征和PSMA表达信息，从而指导更精确的治疗决策。

• 液体活检： 使用循环肿瘤细胞（CTC）、无细胞DNA（cfDNA）或外泌体等液体活检手段，可以动态监测PSMA表达和相关分子变化，为实时治疗调整提供依据。

• 个体化治疗计划： 根据患者的PSMA表达水平、基因组和表观基因组特征，制定个性化的治疗计划，可能包括PSMA靶向治疗与其他治疗手段的组合。

• 新药物开发： 开发新的PSMA靶向药物，如抗体-药物偶联物（ADC）或小分子抑制剂，可能提供更有效的治疗方法，尤其是对于PSMA表达较低的患者。

图1. PSMA酶活性位点及其与前列腺癌其他信号通路的交互作用。

a, 示意图展示了PSMA酶的结构和功能。蓝色箭头表示多谷氨酸叶酸的裂解和谷氨酸的释放，这最有可能发生在肠道中。绿色箭头表示N-乙酰-L-天冬氨酸-L-谷氨酸（NAAG）的裂解，这最有可能发生在神经元细胞中，以促进代谢型谷氨酸受体（mGluR）信号传导。

b, 雄激素受体（AR）信号传导的概述，该信号传导由雄激素激活，导致前列腺特异性抗原（PSA）的表达和分泌，并详细说明了PSMA的酶活性及其在叶酸循环和mGluR通路中的后续参与。

图2. 前列腺腔上皮中的PSMA表达。

a, 示意图展示了睾丸Leydig细胞中睾酮（T）的产生和前列腺腺体的解剖结构，并列（左侧）显示了通过免疫组织化学染色检测PSMA的正常前列腺组织代表性图像（右侧）。

b, 通过根治性前列腺切除术从接受雄激素剥夺治疗的患者（n=4）中获得的细胞的单细胞RNA测序数据的t-SNE可视化。

c, 在不同的上皮亚群中AR和FOLH1的表达。

图3 . 基于谷氨酸-脲基-赖氨酸（GUL）的前列腺癌PSMA酶活性位点靶向。

A. 位于PSMA活性位点的GUL分子，突出显示了不同的活性位点区域和探针亚结构术语，

B. 预测的68Ga-PSMA-11在PSMA活性位点内的定位。底部面板上的红色箭头显示了PSMA活性位点的Tyr552残基。

图4 . 前列腺癌进展过程中PSMA的抑制。

PSMA基因（FOLH1）在前列腺癌（PCa）向神经内分泌前列腺癌（NEPC）进展过程中的表达，这些数据来自Beltran团队的研究9,27。由于22Rv1异种移植肿瘤的RNA表达量为31.3 RPKM，在病理学上被认为PSMA阳性，并且可以通过中等强度的PSMA-PET信号检测到，我们将FOLH1表达水平超过50 RPKM的样本分类为FOLH1高表达肿瘤，而表达水平低于5 RPKM的样本分类为FOLH1低表达肿瘤。这种基于阈值的定量方法帮助我们对其他模型的PSMA阳性率进行了估计，我们使用NEPC模型27进行了确认。

图5. 确定PSMA阳性对于选择PSMA-RLT（放射性配体治疗）的患者至关重要。