近日，《柳叶刀》发表了关于ATSN-101的1/2期临床试验数据，显示基因疗法对GUCY2D基因突变导致的Leber先天性黑矇（LCA）患者有显著疗效。研究指出，部分患者在接受最高剂量治疗后，视力提高10000倍。该疗法为LCA患者带来复明希望。研究主要作者表示，虽然预估基因治疗可改善视力，但治疗反应起初并不确定。目前，该疗法正在完善中，并有望为更多因遗传性视网膜变性失明患者带来治疗希望。
目前研究的重要任务是明确治疗安全性，并在疾病早期开启治疗，以期将这一疗法应用于其他先天性视网膜导致的失明疾病中。
▎药明康德内容团队编辑
日前，《柳叶刀》（
The Lancet
）发表了ATSN-101的1/2期试验治疗12个月后的疗效和安全性数据，表明
基因疗法可将
GUCY2D
基因突变 Leber先天性黑矇（LCA）患者视力提高100倍，部分患者在接受最高治疗剂量后，视力甚至提高了10000倍
。研究主要作者，来自费城Scheie眼科研究所的Artur
Cideciyan教授表示：“
视力提高10000倍，意味着患者可以在月光如水的夜晚看清周围环境，而治疗前他们需要室内光照充足才能看清
”。
截图来源：
The Lancet
LCA
是一种早发的会导致视功能严重损害的遗传性视网
膜疾病，
在LCA有效治疗广泛开展之前，
很多患儿在孩童时期就已经成为法定盲人
。
目前已经发现27个LCA的致病基因，如
GUCY2D
。
基因治疗为LCA患者带来了复明的希望
，2017年，首个基因疗法voretigene neparvovec-rzyl获美国FDA批准用于治疗
RPE
突变引起的LCA。此后，更多的视网膜下基因疗法开始进入临床试验探索阶段。
LCA患者中约11.7%存在
GUCY2D
基因突变，患者常合并眼球震颤和畏光，这种基因型的患者视力损害严重，可合并眼窝凹陷、指眼征、斜视、瞳孔对光反射迟钝等。共有15例
GUCY2D
基因突变的LCA患者参与了本次试验，其中3例为儿童。所有患者均存在视力严重丧失问题，最佳视力≤20/80，换句话说，
正常视力的人能够清楚看到24米左右的东西，而LCA患者至少要移动到6米左右的位置才能看清
。
有读者可能会想：能不能通过戴眼镜来解决看不清的问题？很遗憾的是，
戴眼镜对这些患者而言作用非常有限
，因为眼镜的作用是矫正眼睛聚光能力异常，但并不能解决导致视力丧失的根本原因。
ATSN-101由AAV5微生物改造而来，通过手术注射到视网膜下。
整个研究分为两个阶段，
第一阶段为剂量递增阶段
，共有3个队列（9例）患者接受了3种递增剂量的ATSN-101治疗，分别为1.0×10
10
μg/眼（低剂量）、3.0×10
10
μg/眼（中等剂量）、1.0×10
11
μg/眼（高剂量），目的是了解不同剂量的疗效和安全性。
第二阶段为剂量扩增阶段
，分别有1个成人队列（3例）和1个儿童队列（3例）接受了高剂量治疗，以探索更高剂量的效果。
研究结果显示，
治疗后1个月，患者症状即可得到改善，并维持至少12个月
。接受高剂量治疗的患者，在第12个月时，相比于未治疗眼，治疗眼的暗适应全视野刺激阈值（FST）
改善了20.3 dB（即视力改善了100倍），其中
2例患者视力改善超过40 dB（即视力改善了10000倍）
，而未治疗眼仅改善了1.1
dB。
（FST是在暗适应和光适应条件下使用白色和红色、蓝色刺激，是基因治疗临床试验的常见指标）。
安全性方面，共观察到
了68起不良事件，其中56起与外科手术相关，4起与试验用药相关，包括眼部炎症、虹膜睫状体炎和玻璃体炎，均未超过2级，无严重不良事件与试验用药
相关。
Artur
Cideciyan教授表示：“尽管我们预估基因治疗可在很大程度上改善LCA患者的视力，但试验开始前，我们并不确定对于失去‘光明’十多年的患者来说，他们的眼睛是否会对治疗有反应？令我们满意的是，
基因治疗的效果是非常有效的
”。
论文作者之一，来自美国玻璃体视网膜协会的Tomas S Aleman教授进一步补充道：“考虑到最近临床试验的成功，以及我们已经积累的经验，
有望为20%因遗传性视网膜变性而失明的婴幼儿带来治疗希望
。我们当前的重要任务是完善治疗方法，明确治疗安全性，并在疾病早期开启治疗。此外，我们还希望治疗方案能应用于其他先天性视网膜导致失明的疾病中”。
总之，这项研究结果显示，对于
GUCY2D
基因突变的LCA患者而言，
采用ATSN-101基因治疗12个月后患者耐受性好，无药物相关的严重不良事件，且接受高剂量治疗的患者视网膜敏感性临床显著性改善持续存在
。
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The Lancet
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