在哺乳动物细胞中，无论是正常细胞还是恶性增殖的细胞都需要获取必须氨基酸（essential amino acids，EAAs）维持正常的生命活动。必需氨基酸（甲硫氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨 酸、苏氨酸、组氨酸）不仅为蛋白质、脂类、核酸等生物大分子的合成提供“原料”，而且还能够作为信号分子诱导mTOR通路的激活【1】。
相对正常细胞来讲，肿瘤细胞常常表现出大量摄取必需氨基酸这一重要特征【2】。然而，必需氨基酸代谢异常的分子机制尚不清楚。
12月26日，武汉大学医学研究院卿国良教授课题组在Cell Reports杂志上在线发表了题为“Oncogenic MYC Activates a Feedforward Regulatory Loop Promoting Essential Amino Acid Metabolism and Tumorigenesis”的研究成果，该研究报道了Myc-SLC7A5/SLC43A1正反馈环路通过重编程必需氨基酸代谢从而促肿瘤恶性发展的分子机制。这项研究不但揭示了代谢异常促肿瘤发生发展的新机制，而且为MYC高表达肿瘤病人的治疗提供了潜在靶点。
MYC是肿瘤代谢调控的关键蛋白。在这项研究中，研究人员首先证明了癌蛋白MYC是激活肿瘤细胞摄取必需氨基酸的关键性转录调控因子。那么MYC是如何调控的呢？
过去很多研究表明，许多SLC家族成员蛋白（例如SLC7A5/A8，SLC43A1/A2，SLC6A14，SLCA1-A11等氨基酸转运蛋白）参与调控了必需氨基酸的摄入。有了上述信息之后，很显然会问MYC是否调控了上述SLC家族蛋白。进一步研究发现，MYC通过直接激活的方式调控了SLC7A5和SLC43A1的表达，并形成了MYC-SLC7A5/SLC43A1正反馈环路，增强肿瘤细胞对必需氨基酸的摄取，抑制GCN2-eIF2α-ATF4应激通路，继而选择性激活Myc、Bcl2、Cyclin D1等关键促癌基因的蛋白质翻译，最终促进肿瘤的恶性发展（下图）。
该环路的持续性激活不仅保证了必需氨基酸的摄取，而且级联放大了Myc介导的整个转录调控网络，促进葡萄糖、谷氨酰胺、核苷酸和脂肪酸等关键营养物质的代谢重编程。干预SLC7A5/SLC43A1的功能可打断这一正反馈信号环路，在体内外肿瘤模型上引起Myc、Bcl2、Cyclin D1的表达下降，选择性诱导Myc过表达的肿瘤细胞发生凋亡。上述结果提示我们，靶向SLC7A5/SLC43A1的单克隆抗体可作为MYC高表达肿瘤病人的潜在治疗手段。
据悉，武汉大学医学研究院卿国良教授和刘胡丹教授为该论文的通讯作者，博士生岳明为该论文的第一作者。
参考文献：
1、Hosios, A.M., Hecht, V.C., Danai, L.V., Johnson, M.O., Rathmell, J.C., Steinhauser, M.L., Manalis, S.R., and Vander Heiden, M.G. (2016). Amino Acids Rather than Glucose Account for the Majority of Cell Mass in Proliferating Mammalian Cells. Dev. Cell 36, 540–549.
2、Pavlova, N. N., & Thompson, C. B. (2016). The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell metabolism, 23(1), 27-47.
（ 来源：BioArt2017-12-27）
