Cancer Discov丨香港中文大学于君等团队合作揭示肺腺癌的m6A表观转录组学景观

iNature · 公众号 · · 2024-08-17 00:00

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原发性肿瘤的综合 N ⁶ -甲基腺苷(m ⁶ A)表观转录组分析在很大程度上仍未得到深入研究。

2024年8月13日，多伦多大学何厚胜、Ming S. Tsao、香港中文大学于君共同通讯在 Cancer Discovery 在线发表题为 “ The N ⁶ -methyladenosine Epitranscriptomic Landscape of Lung Adenocarcinoma ” 的研究论文， 该研究分析了10个非肿瘤性肺组织和51个肺腺癌(LUAD)肿瘤的m ⁶ A表观转录组，整合了相应的转录组、蛋白质组和广泛的临床注释。

该研究确定了与m ⁶ A修饰相关的疾病进展相关的不同簇和基因。 与非肿瘤性肺组织相比，作者发现肿瘤中有430个转录本甲基化程度较低，222个转录本甲基化程度较高。在这些基因中，EML4成为一种新的转移驱动因素，在肿瘤中表现出显着的高甲基化。m ⁶ A修饰促进了EML4的翻译，导致其在原发性肿瘤中广泛过表达。功能上，EML4通过与ARPC1A相互作用来调节细胞骨架动力学，增强板状伪足的形成、细胞运动、局部侵袭和转移。临床上，高EML4蛋白丰度与转移特征相关。 METTL3小分子抑制剂显着降低了EML4 m ⁶ A和蛋白质丰度，并有效抑制了体内肺转移。

肺癌仍然是全球最常见的癌症，也是男性和女性癌症相关死亡的主要原因。 非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有病例的80%至85%，主要为肺腺癌(LUAD)。LUAD尤其以低存活率而闻名，这凸显了迫切需要改进对其分子机制和治疗策略的认识。基因组学、转录组学、表观基因组学和蛋白质组学等分子技术的最新进展揭示了LUAD致死率背后的一些遗传、基因组和表观遗传改变。 相反，导致肿瘤生物学的转录后机制仍未得到充分探索。

表观转录组学，通常被称为RNA的“表观遗传学”，包含大量可改善基因表达的RNA修饰。N ⁶ -甲基腺苷(m ⁶ A)是真核RNA中最常见的修饰，控制着mRNA的输出、剪接、翻译和降解。大量m ⁶ A修饰由写入复合物METTL3/METTL14/WTAP动态催化（即添加或去除），并由擦除复合物FTO和ALKBH5去除。这些修饰发生在超过25%的人类转录本中，通常位于具有共识基序RRACH（R=A或G；H=A、U或C）的mRNA转录本的终止密码子附近，通过募集YTHDF1/2/3、YTHDC1/2和IGF2BP1/2/3等m ⁶ A读取器来影响RNA命运和基因表达。

非肿瘤性肺 (NL) 和肺腺癌 (LUAD) 组织中的 m6A 表观转录组分析（图源自 Cancer Discovery ）

越来越多的证据表明，m ⁶ A修饰在肿瘤发生和转移过程中存在显著失调。 m ⁶ A影响癌症的特征，如增殖、干细胞特性、转移和免疫逃避。大多数m ⁶ A调节剂（写入器、擦除器和辅因子）和读取器都参与调节肿瘤生物学，通过调节癌症发生和进展过程中关键致癌基因和肿瘤抑制因子的RNA稳定性或蛋白质翻译。值得注意的是，虽然其中许多研究已经通过调节一种或多种m ⁶ A调节剂在体外或体内的丰度来探索m ⁶ A的作用，但原发性肿瘤中的复合m ⁶ A甲基化组（m ⁶ A调节剂的协调失调的产物）仍未得到表征。

m ⁶ A免疫沉淀后进行高通量测序(m ⁶ A MeRIP-seq)提供了一种分析转录组范围m ⁶ A修饰的可靠方法。 采用之前开发的低输入m ⁶ A MeRIP-seq方案，作者对10个非肿瘤性肺(NL)组织样本和51个原发性LUAD肿瘤的m ⁶ A表观转录组进行了分析。 这个全面的数据集使作者能够评估破坏的m ⁶ A调节剂对LUAD肿瘤中m ⁶ A表观转录组的总体影响。

作者的分析辨别出三个基因簇，每个基因簇都具有独特的基因组特征，并通过典型或非典型方式进行甲基化。通过将这些表观转录组数据与临床病理学和患者结果指标相结合，作者确定了与患者结果完全相关的独特m ⁶ A模式和位点特异性修饰，从而绕过了任何mRNA和蛋白质相关性。作者确定EML4的高甲基化是转移的新驱动因素。METTL3的药理学抑制大大降低了EML4 m ⁶ A修饰和蛋白质丰度，从而显着减少了肿瘤转移。 这项研究不仅为LUAD研究提供了广泛的m ⁶ A谱资源，而且为进一步研究m ⁶ A调控动力学和新的治疗靶点奠定了基础。

参考消息：

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-1212/746962/The-N6-methyladenosine-Epitranscriptomic-Landscape

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