近年来，由于饮食、环境、人口老龄化等因素，全球癌症发病率不断攀升，癌症逐渐成为夺取人们生命的最大“杀手”。近期，国家癌症中心发布 2024 年全国癌症报告，此次报告提供了 2022 年中国新发癌症病例和死亡率的最新统计数据。调查数据显示，2022 年，中国癌症新发病人数约 482.47 万，新增癌症病例约 257.42 万，排名前五的新发癌症分别为：肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肝癌、胃癌。
看完这则数据不禁使人毛骨悚然！更可怕的是，一部分早期癌症的前兆是鼻塞、出血性鼻涕、流鼻血、耳鸣、耳痛、不明原因的持续性低烧、异常肿块、溃疡不愈等突出症状。
然而，大多数癌症早期通常没有明显的症状，并且癌症的发展进程大多非常迅速。倘若等到症状出现时再去寻求医疗帮助，癌症可能已经进展到晚期，此时的治疗难度和复杂性会大大增加。
如果我们能在癌症早期阶段及时诊断出来，就可通过手术等方法将其完全治愈。因此，预防癌症最关键的措施是“早诊早治”。
常见的癌症早筛方法有 X 光片、超声、胃镜、肠镜等。然而，这些方法不仅使被检测者痛苦不堪，还存在灵敏性低、时间长、价格昂贵等缺点。
那么，有什么好的办法能够高效灵敏地检测出人们是否患有癌症呢？
在这里不得不介绍下“miRNA”，又称为 microRNA，是一种非常微小的核酸。2024 年诺贝尔生理学或医学奖颁发给维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现 miRNA 及其在转录后基因调控中的作用。
可能会有很多小伙伴们疑惑什么是 miRNA，它们有什么作用，能干什么？为什么给发现者授予那么高的殊荣？
我们都知道，人类是具有语言、思考、认知能力的高级动物，但是人与鸭、苍蝇甚至香蕉等的基因数量是差不多的！许多朋友可能大为震惊，是什么导致了如此大的差异呢？这些绝大部分就是 miRNA 的功劳。
生物体中的每一个基因就像房间中的一盏盏闪光灯，可以打开、关闭灯光，也可以调控灯光强度，尽管闪光灯的数量一样，但是不同的开灯情况及不同的灯光亮度最终会导致房间明暗不一。物种的差别也类似于此道理，miRNA 扮演着基因开关的角色，控制着特定基因的表达，我们身体里的每个细胞都在各司其职，微小核糖核酸也不例外。
miRNA 存在于每个细胞，并且可以稳定地流通于血液中，它们是身体中的健康信号源，倘若我们身体受到细菌感染、病毒侵害等损伤，miRNA 的水平便会发生显著改变，以告知危险来临，特别是在预防癌症疾病方面，只要接收到 miRNA 发出的异常信号，我们就可以在疾病发生前预知风险。
那么，如何准确地获知 miRNA 发出的信号与特定疾病之间的关联呢？
我们就需要研发出一种灵活、高效、精确的检测系统。
我们团队（中国科学院苏州医工所缪鹏课题组）多年来致力于研究与癌症相关的 miRNA 的检测工作，通过对核酸结构的精细研究，巧妙地设计出一种“分子钓钩”，即“DNA 截锥体纳米结构”，此结构能够灵敏快速捕获癌症的隐形信号——“猎物分子”miRNA。
在这里需要引入“纳米”的概念，如果把一根头发沿着直径切开再分成 10 万份，每一份新发丝的直径就是 1 纳米。因此，DNA 纳米结构是非常小的，能够在生物体内诸多场景下自由流通。
那么，纳米级别的 DNA 截锥体结构是如何组装的呢？
大多数小伙伴们都玩过乐高的搭建游戏，通过将不同形状的积木按照不同的组装方式搭建出不同的几何模型。DNA 截锥体的组装也类似此原理，我们需要设计出不同的 DNA 分子用以代替各种积木，并按照一定的规则形成截锥体的空间结构。
“分子吊钩”捕捉“隐形信号”的过程图。图片来源：参考文献[2]
我们首先用四条链（TPF1,TPF2,TPF3,TPF4）组装成一个 DNA 三角形，固定在金电极表面，其中 TPF1、TPF2、TPF3 这三条链都带有一个叫作 DBCO 的基团标签。我们还有一条特殊的链（TPF5），它作为捕获“猎物”miRNA 的“诱饵”链，其特定区域能够与 TPF1、TPF2、TPF3 三条链结合，从而将 DBCO 基团密封在“分子钓钩”截锥体中。
因为 TPF5 对 miRNA 有更强的结合力，miRNA 会优先与 TPF5 结合。因此，当“猎物”miRNA 出现时，TPF5 就像是一个“诱饵”。
当 TPF5 与 miRNA 结合时，原本封闭的截锥体顶部就会打开，恢复为开放的三角形结构。这时，就会有一种叫作 DSN 的双链特异性的核酸酶，它就像一把剪刀，能够切割已结合的 TPF5 与 miRNA 杂合链，让 miRNA“重获自由”。这样，释放出来的 miRNA 又能再次与另一个截锥体上的 TPF5 结合，从而捕获到更多的 TPF5。
经过多次循环后，几乎所有的截锥体都变为开放的三角形结构。这时，“猎物” miRNA 也捕获了足够多的“诱饵”，当 TPF5 丧失过多时，那些带有 DBCO 标签的链（TPF1、TPF2、TPF3）就会暴露出来，这时，它们会与另一条一端带有 N3 基团的探针链 P1 结合，从而在金电极表面形成特殊的发夹结构。
由于探针 P1 链的另一端携带有信号分子二茂铁，通过电化学工作平台，我们可以观察到电流峰值的显著变化。当 miRNA 的浓度增加时，电流曲线的峰值就会越来越高。这样，我们就可以通过测量曲线的峰值来间接测定“隐形信号” miRNA 的含量了，从而实现提前预知疾病。
相反，当 miRNA 未出现时，DBCO 基团就被封闭在截锥体中，TPF 链不能与 P1 链结合，电极表面不能形成发夹结构，伏安曲线中就不能观察到明显的峰值。
这种用“分子钓钩”捕捉癌症“隐形信号”的策略，构思先进、设计精巧，且有助于早期检测多种高风险的癌前病变。
作为“分子钓钩”的截锥体是由人体中的核酸链组装而成的，具有高度的生物相容性，有望应用于临床癌症早筛。检测时只需取少量被检测者血清，等待反应 30 分钟便可获得结果。如果 miRNA 的值超出标准范围，则预示着被检测者可能有患癌症的风险，应及时到医院进一步检查，达到早发现、早治疗、早恢复健康的目的。
生命是未知的，但是我们可以借助科技的力量，尽早发现风险，尽早治疗。与其“谈癌色变”，不如防患于未然，让我们一起行动，为健康加油！
[1]Han, B. F.; Zheng, R. S.; Zeng, H. M.; Wang, S. M.; Sun, K. X.; Chen, R.; Li, L.; Wei, W. Q.; He, J. Cancer Incidence and Mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center 2024, 4, 47-53.
[2]Wang, T. T.; Zheng, X. Y.; Chai, H.; Miao, P. DNA Nanostructure Disintegration-Assisted SPAAC Ligation for Electrochemical Biosensing. Nano Letters 2024, 24, 12233-12238.
[3]Lee, R. C.; Feinbaum, R. L.; Ambros, V. The C. Elegans Heterochronic Gene Lin-4 Encodes Small RNAs with Antisense Complementarity to Lin-14. Cell 1993, 75, 843-854.
出品丨科普中国
作者丨王婷婷 缪鹏 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所
监制丨中国科普博览
责编丨董娜娜
审校丨徐来 林林
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