HIV疫苗学术大突破，或将影响整个疫苗界

全球艾滋病毒每年新感染180万人，这使研制艾滋病毒疫苗成为一项全球卫生高度重视的事项。几乎所有获得许可的疫苗都是通过诱导抗体进行保护的，但HIV和流感病毒等高度变异的病原体不受这种传统疫苗限制。近日，刊登在《Science》的两篇文章报告了关于HIV疫苗研究新进展。

在罕见的HIV阳性个体中发现了抗HIV的广泛中和抗体（bnAbs），这表明设计出有效的疫苗是可能的。然而，HIV疫苗的开发已经被证明是非常具有挑战性的，因为HIV靶向的bnAbs有许多不寻常的特征，包括位于正常突变基因点之外的“不可能的突变”。此外，已知bnAbs的前体推断通常对病毒没有可检测的亲和力。因此，疫苗接种需要首先对编码bnAb前体的B细胞进行预处理，然后用免疫原诱导抗体亲和力成熟，以获得不寻常的特征。

来自美国加利福尼亚州的Steichen等人。选择关注bnAb BG18，它通过重链互补决定区3（HCDR3）与HIV包膜蛋白上的保守位点结合，包含不可能突变的位点。它没有插入或删除基因片段，因此可能比其他bnAbs更容易诱导。

根据BG18与三聚体结合的晶体结构，以及低温电子显微镜和突变研究的结构和功能信息，研究者们能够确定BG18识别靶的关键遗传特征。这些发现为从14个HIV阴性捐赠者的B细胞受体（BCR）重链序列中寻找潜在的BG18前体提供了生物信息学方法。研究发现在所有供体中都发现了前体，并利用其HCDR3结构域的序列信息设计了BG18前体抗体。

接下来，这些抗体被用作选择试剂，用于利用哺乳动物细胞表面显示库定向进化和优化三聚体免疫原。其中一种免疫原N332-GT2三聚体通过低温电子显微镜进行结构分析，它被发现以类似于天然三聚体与BG18结合的方式结合其选择抗体。

为了测试这种免疫原是否真的能启动BG18前体，研究者用非常低频率的BG18前体表达B细胞的小鼠。结果表明，含N332-GT2三聚体的免疫能够诱导持续的生发中心反应和亲和力成熟。重要的是，他们还证明了免疫原可以与人类供体来源的罕见的原始B细胞结合，这些细胞编码类似BG18的前体。

而来自美国北卡罗来纳州杜克大学医学院的Saunders等人，提出假设有对bnAb前体具有中等到高等亲和力的免疫原、对有不可能突变形式更高亲和力的免疫原既可以启动bnAb前体B细胞，又可以诱导它们向bnAb发展。研究者们关注了bnAbs DH270和CH235，通过计算推断它们的克隆史来确定各自的未突变共同原型。结构模型使他们能够合理地设计与未突变共同原型结合的免疫原，但结合其亲和力成熟的形式更加强烈。报告称用纳米免疫原接种疫苗确实是为突变不太可能的bnAbs选择的。诱导抗体的低温电子显微镜结构分析显示它们与部分成熟的bnAb前体相似。