主任提问：63 岁女性不缺维生素 D，血钙也不低，为何还是骨质疏松了？

病例回放

某日去社区进行科普讲座，主题是：「你是维生素 D 的缺乏人群吗？发现缺乏后怎么办？」

结果发现，大部分的居民都自称没筛查过维生素 D，以后要关注。但有一个 63 岁的女性居民提问：她几乎不主动晒太阳，也从来没有补充维生素 D，为何检查结果却正常？为了搞清楚原因，邀请患者来作者门诊筛查。25-羟维生素 D 确实在正常范围，并且还在冬季，下列是患者整理出来的数值：

作者提供

从数值上可以看到，患者在秋季 2023 年 10 月份 25-羟维生素 D3 在 26.91 ng/mL，即便在北方进入冬季 2022 年 11 月份 D3 仍在 24.27 ng/mL，对于一个从没有补充过维生素 D 制剂，夏季衣物防晒的绝经期女性，且这种情形绝大多数人有可能出现缺乏，目前的数值确实有些费解。

追问病史，患者自述 2022 年因右侧甲状腺乳头状癌（甲状腺右叶及峡部），术后复查血钙有轻度升高，那么，高钙血症是否是甲状旁腺功能亢进引起？生化检查、超声、单光子发射计算机断层扫描（ECT）等报告如下：

1. 甲状旁腺激素在甲状腺手术后（2022.08）一过性升高，到 2023.08 后开始升高，最高到 67.48 pg/mL（原发性甲 旁亢：甲状旁腺激素 PTH > 65 pg/mL） ，PTH 水平一度回落至正常，6 个月（2024.04.09）后再次升高 7.49 pmol/L（70.63 pg/mL），是目前的最高值（患者在不同的医院 PTH 筛查的单位不同，pg/mL 与 pmol/L 转换如下 1  pg/mL × 0.11 = pmol/L；1  pmol/L * 9.43 = pg/mL） 。

2. 患者自 2023 年 5 月做过多次血钙测定，呈间歇性或轻度高钙血症，最高 2.7 mmol/L，未超过 3 mmol/L（轻度高钙血症超过正常上限但 < 3 mmol/L，中度升高 3～3.5 mmol/L，重度高钙血症 > 3.5 mmol/L）。

3. 2024.04.21 骨代谢标志物：PTH 7.49 pmol/L（> 6.9 pmol/L), 25- VitD 缺乏 18.63 ng/mL,  β 胶原降解产物 CTX 771 pg/mL（提示破骨细胞活性增高，提示骨质丢失加快）。

4. 甲状旁腺超声：甲状旁腺区见低回声结节（左）4 × 2 mm,甲状旁腺（右）9 × 3 mm， 彩色多普勒血流成像（ CDFI）：较大者可见血流信号。（正常甲状旁腺大多不能显示。如果发现甲状旁腺回声改变，呈低回声、有强度不等血流信号应示为异常现象。当甲状旁腺前后径大于 2 mm，则提示甲状旁腺增大） 。

5. ECT 结果示右侧稍低密度结节，轻度摄取显影剂（功能正常的甲状旁腺不显影。双时相法显像仅见甲状腺显影；甲状旁腺功能亢进或组织增生时可见病变处显像剂分布异常浓聚）。

6. 双能 X 线骨密度测定（髋部、椎体、左桡骨 T 值均 < -2.5）。

7. 24 小时尿量 3500 mL（增多），血钙 2.76 mmol/L（正常值 2.11～2.52 mmol/L）、血磷 6.5 mmol/L（正常值 0.8～1.45 mmol/L），24 小时尿钙 9.7 mmol/L（高，正常值 2.5～7.5 mmol/L），24 小时尿磷 22.8 mmol/L（低，正常值 23～48 mmol/L）。

8. 碱性磷酸酶 75 U/L（成人：35～135 U/L)，血肌酐与尿素氮正常 （结果正常，提示尚未发生严重骨骼和肾脏病变）。

9. 患者自述除多饮多尿外，没有乏力、腹痛、便秘、骨痛等，患者无骨折或肾结石史，无高钙血症家族史，有糖尿病史，目前血糖控制达标。

结合上述病史、症状、检查和检验（高钙血症、高 PTH 血症、高钙尿症），并与继发性甲状旁腺功能亢进（如维生素 D 缺乏、肾衰竭、利尿剂使用）鉴别诊断，无症状型原发性甲状旁腺亢进（PHPT）定性与定位诊断基本明确。

01 为什么无症状或轻症 PHPT 患者，越来越多的被发现

以前认为原发性甲状旁腺功能亢进症少见，且大部分病人是有了骨骼病变和（或）肾结石才就诊而明确诊断。

近年来，随着血钙、 PTH、25-羟维生素 D 常作为重点人群的体检项目（比如甲状腺疾病或甲状腺手术的患者）在 PHPT 患者中，伴随甲状腺疾病是常见的（12%～67%），即无症状型原发性甲状旁腺功能亢进症。

根据国外报道，其患病率高达 1/500～1000，许多无症状或症状很轻的甲旁亢患者，他们占全部甲旁亢的 80％ 左右。因此，对于甲状腺肿瘤患者，也应该常规进行血钙和 PTH 检查，以免漏诊。

02 甲状旁腺增大是腺瘤还是增生？

正常甲状旁腺上下各 1 对，共 4 个腺体。原发性甲旁亢系甲状旁腺组织原发病变，致 PTH 分泌超过正常导致的一组临床症候群，包括、肾钙重吸收和尿磷排泄增加、肾结石、肾钙质沉着症和以皮质骨为主骨吸收增加等。PHPT 的病变甲状旁腺病理类型有腺瘤、增生和腺癌 3 种，腺瘤在国外文献报道中占 80%～85%，国内文献报道占 78%～92%，大多为单个腺体受累，少数有 2  个或 2 个以上腺瘤，瘤体一般较小。增生在国外文献报道中占 10%～15%，国内报道占 8%～18%，一般 4 个腺体都增生肥大也有以一个增大为主。

03 为什么患者高血钙？还骨质疏松？

原发性甲状旁腺功能亢进症的主要病理生理改变是甲状旁腺分泌过多 PTH， PTH 与骨和肾脏的 PTH 受体结合，使骨吸收增加，致钙释放入血（原因一），肾小管回吸收钙的能力增加（原因二），并增加肾脏 1，25-双羟维生素 D3（活性维生素 D）的合成，后者作用于肠道，增加肠钙的吸收（原因三），导致血钙升高。

典型的甲旁亢骨质疏松是 PTH 过多加速骨的吸收和破坏，长期进展骨吸收多于骨形成，成骨细胞增多，破骨细胞的改变更为明显。骨骼病变以骨吸收、骨溶解增加为主，也可呈现同时伴有骨软化的骨质疏松。

04 患者高血钙，有骨质疏松，是否限制膳食钙的摄入？是否补充维生素  D 的摄入？

患者出现骨质疏松，不需要限制膳食钙的摄入，但不应超过正常日摄入量建议值（1000～1200 mg/日）。PHPT 患者的 25-羟维生素 D 血清水平通常正常，部分原因是因为 PTH 增加代谢产物向 1，25-双羟维生素 D 转化。

几项研究证实，随着疾病的进展，如果维生素 D 由正常转为缺乏的患者，可以开始补充维生素 D。但有患者担心补充了维生素 D 是否加重血钙升高？根据指南建议，当钙水平 < 3 mmol/L时，这种做法是安全的。

05 为什么患者高尿钙？高尿磷？

当血钙上升超过一定水平时，从肾小球滤过的钙增多，致使尿钙排量增多。PTH 可抑制磷在端和远端小管的重吸收，对近端小的抑制作用更为明显。PHPT 时尿排出增多，血磷水平随之降低。临床上逐渐表现为高钙血症、高钙尿症、低磷血症和高磷尿症。

06 为什么绝经期，普遍维生素 D 低她却正常，后续才下降？

由于 PTH 增加肾脏 1，25-双羟维生素 D3（活性维生素 D）的合成，疾病早期维生素 D 水平呈现正常（原来升高的 PTH，才是幕后推手）；随着大量钙盐和磷从肾脏排泄，磷酸钙、草酸钙等钙盐易沉积在肾小管，破坏肾小管上皮细胞及间质。后期出现肾脏 1α - 羟化酶不足，维生素 D 合成减少（此患者  2023.11.27 复查为 26.91 ng/mL；5 个月后 2024.04.09 复查为 18.63  ng/mL，维生素 D 逐渐缺乏），影响肠道吸收钙，加重负钙平衡。钙盐排泄增多，易形成肾结石。

07 血钙高为什么出现乏力、腹痛、胃溃疡、骨痛、泌尿系结石？

血钙过高导致迁移性钙化，钙在软组织沉积，引起乏力、关节痛等症状。高浓度钙离子可刺激胃壁细胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多发性胃十二指肠溃疡；还可激活胰腺管内胰蛋白酶原，引起自身消化，导致急性胰腺炎。PTH 过多还可抑制肾小重吸收碳酸氢盐，使尿呈碱性，可促进肾结石的形成。有的患者最后可出现血磷升高、肾功能不全、尿毒症。

当甲状旁腺激素正常或轻度增高时，成骨和溶骨的速度基本平行。PTH 明显增多时，骨形成加快、骨吸收加快，骨膜下吸收以指骨桡侧最为常见，外侧骨膜下皮质呈不规则锯齿样，可进展为广泛的骨皮质吸收等。

08 PHPT 没有特异症状，需要手术吗？

PHPT 的治疗包括手术治疗和药物治疗，由于无症状 PHPT（无疾病特异性症状）患者增多，对是否手术或何时手术有纠结，根据 2016 AAES 指南：原发性甲状旁腺功能亢进症根治治疗指南（美国内分泌外科医生协会）推荐如下：

推荐 3-1 ：对于所有症状性 PHPT 患者，首选甲状旁腺切除术。

推荐 3-2：无论是否存在客观症状，血清钙水平高于正常值上限 1 mg/dL（0.25 mmol/L）（成人正常值：2.11～2.52 mmol/L）是实施甲状旁腺切除术的手术指征。此患者最高值血钙  2.76 mmol/L，未高过 2.8 mmol/L（即 2.52 + 0.25 = 2.77）

推荐 3-3 ：如存在累及肾脏的客观证据，包括肾脏影像学检查证实的无症状性肾结石、肾脏钙质沉积，以及尿钙水平升高 24 h 尿钙 > 10 mmol（400 mg/dL）合并高结石风险或肾脏功能损伤（肾小球滤过率 < 60 mL/min），均是行甲状旁腺切除术指征。此患者 24 h 尿钙为 9.7 mmol/L。

推荐 3-4： 合并骨质疏松、脆性骨折或者影像学检查提示锥体压缩性骨折的 PHPT 病人，符合甲状旁腺切除术指征。

推荐 3-5：50 岁以下的 PHPT 病人，无论是否存在主客观疾病特征，均符合甲状旁腺切除术指征，对于不符合手术指征的病人，不建议手术治疗。手术干预须个体化原则，综合患者年龄、预期寿命、手术风险、手术意愿和靶器官损害风险等因素考虑。

总结