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前列腺癌内分泌治疗后肝损伤如何处理？

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2025-01-16 20:25

正文

临床场景回放

试想一下，假如您是临床药学科或临床科室的一名医生，遇到下列这个患者，该如何处理？

患者前列腺癌（T3bN1M1，G5，PSA ≥ 20，IVB 期），就诊于肿瘤科，既往有慢性乙肝病史，口服富马酸丙酚替诺福韦抗病毒控制可；2024 年 07 月 29 日至 2024 年 09 月 20 日期间给予醋酸阿比特龙片 1000 mg po qd（餐前 1 小时或餐后 2 小时内分泌治疗后，出现肝功能异常（ALT/AST/ALP/GGT/TBiL/DBiL 变化如下）：

图 1.肝功能结果（作者提供）

10 月 4 日门诊查肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）：619 U/L ，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）：337.5 U/L 再入院，入院后经保肝治疗后逐渐好转（见上图），特请临床科室会诊，协助评估内分泌治疗相关药物肝毒性，调整前列腺癌内分泌用药。

知识回顾：前列腺癌的治疗

前列腺肿瘤细胞的生长依赖于雄激素，而人体内雄激素大部分来源于睾丸，少部分来源于肾上腺，同时前列腺癌细胞自身也会分泌少量雄激素。如果失去男性体内雄激素的支持，那么前列腺癌细胞将迅速凋亡失活坏死，降低患者体内肿瘤负荷。因此，去除或抑制雄激素活性成为前列腺癌治疗的主要手段，这种手段称为雄激素剥夺治疗（Androgen Deprivation Therapy，ADT），即前列腺癌内分泌治疗。ADT 治疗的目的是使雄激素不与前列腺癌细胞上的雄激素受体结合，避免雄激素受体被激活，从而抑制前列腺癌的进展，达到治疗前列腺癌的目的^[1]。

狭义上，ADT 有两种方式，一种是手术去势，一种是药物去势。药物去势包括促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂和 LHRH 阻滞剂。

广义上，ADT 分得更细，包括四种方式，包括：手术去势、药物去势、抗雄激素类药物、抑制雄激素合成药物。

（一）

前列腺癌与雄激素的关系

前列腺癌与雄性激素有关，雄激素与性腺轴有关。性腺轴是指：下丘脑——垂体——性腺。

图 2.性腺轴（参考文献^[2]）

下丘脑分泌的是 LHRH，又叫促性腺激素释放激素（GnRH）。LHRH 和 GnRH 可以「画等号」。LHRH 激动剂作用于 LHRH 受体。

垂体分泌的是卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。常见的作用药物为 LHRH 拮抗剂。

性腺分泌的是睾酮。常见的作用及药物为肾上腺雄激素阻断剂和雄激素类受体抑制剂。

（二）

前列腺癌内分泌治疗^[2-9]

目前，内分泌治疗的药物分为四个种类，分别是 LHRH 激动剂、LHRH 拮抗剂、肾上腺雄激素阻断剂、雄激素类受体抑制剂。

促性腺激素释放激素（LHRH）激动剂

这类药物作用机制主要与垂体的 LHRH 受体结合，以减少睾酮含量，从而抑制肿瘤进展，代表药物有 3 种：戈舍瑞林\亮丙瑞林\曲普瑞林^[2-4]。这类药物的作用效力是天然 LHRH 分子的 100 倍，以极强的受体亲和力与 LHRH 受体结合，并且不被酶降解。治疗 1 周后，人体的 LHRH 受体就会明显下调，垂体的 LH 和 FSH 也就下降，3 到 4 周后，血清睾酮达到去势水平。

促性腺激素释放激素（LHRH）拮抗剂

该类药物通过与 LHRH 受体迅速结合，减少促性腺激素及睾酮的释放，从而发挥抗前列腺癌作用。代表药物地加瑞克^[5]。特点：直接和 LHRH 受体结合，降低垂体分泌的 FSH 和 LH，降低性腺产生的睾酮。

与 LHRH 激动剂相比，优点是：①没有 PSA 闪烁现象（PSA flare）。②不用等 3-4 周，只需要 3 天就降低到去势水平。③适合脊髓压迫或者尿路梗阻患者。④没有 FSH 逃逸，心血管毒性小，适合心脏病患者。缺点是容易出现皮肤注射反应；缺少长效剂型。首月剂量 240 mg，后每月 80 mg 维持。

肾上腺雄激素阻断剂

该类药物通过抑制雄激素合成中的关键酶 P450c17（cytopigmentP450c17，C-YP17A1），从而降低雄激素水平。CYP17A1 具有 17α-羟化酶和 17，20-裂解酶活性，从根源上全面阻断雄激素的合成（包括睾丸、前列腺肿瘤细胞、肾上腺），具有强大的限制激活雄激素受体（AR）的能力。代表药物为醋酸阿比特龙。

雄激素类受体抑制剂

该类药物能通过与 AR 结合，防止雄激素作用在前列腺癌细胞上，从而阻止肿瘤生长。

目前，雄激素受体抑制剂分为两代，一代代表药物为比卡鲁胺、氟他胺^[6]等；二代代表药物为恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺、瑞维鲁胺^[6-12]等。二代药物的亲和力高，可持续降低血液循环过程中和肿瘤组织内的雄激素和血清 PSA 含量。特点：它们是利用雄激素受体与男性性器官细胞核的雄激素受体结合单元相结合，形成拮抗物，竞争性抑制双氢睾酮活性，从而阻断细胞素的摄取利用，阻止雄激素依赖前列腺癌细胞增长；同时也竞争性抑制雄激素对下丘脑的负反馈。

知识回顾：前列腺癌内分泌治疗药物的药代动力学

几种代表药物的药代动力学比较如下^[2-9]：

病例讨论：会诊接诊

专科临床药师会诊意见：

第一步，明确肝损伤原因：搜索排查了其它肝损伤因素，明确肝损伤与阿比特龙有相关性；

第二步，查阅阿比特龙说明书：对治疗期间发生肝毒性的患者（ALT 和/或 AST > 5 × ULN 或总胆红素 > 3 × ULN），应暂时中断本品治疗并调整剂量。在肝功能水平恢复到基线水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN 且总胆红素≤1.5 × ULN 后，可降低剂量至 0.75 g 每日 1 次再次治疗。对恢复治疗患者，至少每 2 周监测 1 次血清转氨酶和胆红素水平，3 个月后每月监测 1 次。如果 0.75 g 每日 1 次给药时再次发生肝毒性，可在肝功能检查值恢复到基线水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN 并且总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 后，降低剂量至 0.5 g 每日 1 次再次治疗。如果 0.5 g 每日 1 次给药时再次发生肝毒性，须停药。若无胆管梗阻或其他导致 ALT 和总胆红素同时升高的原因，当患者出现 ALT＞3 × ULN 伴随总胆红素＞2 × ULN 时，需永久停用本品。

第三步，根据以上的盘点，阿比特龙对轻度肝功能损害（Child-pugh A级）无需调整剂量，B 级需要调整剂量，C 级不推荐使用；该患者无腹水、白蛋白正常、凝血功能正常、没有继发肝性脑病，肝功能损害 Child-pugh 分级为 A 级。

综合以上，建议暂停用阿比特龙，给予保肝治疗；后期监测患者肝功能持续恢复（图 1）。

第四步，下一步内分泌治疗药物选择：方案 1：减量使用阿比特龙；方案 2：换用其他内分泌药物；方案 3：评估手术去势指征？

最后选择阿帕他胺片继续抗内分泌治疗，患者于 2024 年 10 月 17 日开始口服至今，继续监测肝功能均正常（如下图，图 3）：

图 3.肝功能恢复（作者提供）

小结：

通过以上案例 + 指南的复习，笔者汇总了前列腺癌内分泌治疗药物的种类和特点，综合分析了该患者肝损伤因素与阿比特龙相关大，给予停用和保肝治疗后，肝功恢复可，治疗成功。后期患者更换为阿帕他胺片治疗 1 月后监测肝功未再出现异常。抗内分泌治疗药物均有一定肝损伤，其发生率和发生严重程度与个体差异大，在临床工作中应仔细评估，慎重处理。

参考资料

[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南2024.

[2]Kunal Desai, Jeffrey M McManus, Nima Sharifi, Hormonal Therapy for Prostate Cancer, Endocrine Reviews, Volume 42, Issue 3, June 2021, Pages 354–373, https://doi.org/10.1210/endrev/bnab002

[3]醋酸戈舍瑞林缓释植入剂说明书.阿斯利康制药有限公司.更新日期2024年10月20日.

[4]注射用醋酸亮丙瑞林微球说明书.上海丽珠制药有限公司.更新日期2021年7月12日

[5]注射用醋酸曲普瑞林说明书.IPSEN PHARMA BIOTECH.更新日期2017年7月21日

[6]注射用醋酸地加瑞克说明书.Ferring Pharmaceuticals A/S.更新日期2023年2月27日.

[7]比卡鲁胺胶囊说明说.山西振东制药股份有限公司.更新日期2017年3月17日.

[8]阿帕他胺片说明书.Janssen-Cilag International NV.更新日期2024年8月26日.

[9]醋酸阿比特龙片说明说.正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司.正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司更新日期2023年10月26日.

[10]恩扎卢胺软胶囊说明书.Astellas Pharma Europe B.V.更新日期2024年8月1日.

[11]达罗他胺片说明书.Orion Corporation，Orion Pharma，Espoo.更新日期2023年4月23日.

[12]瑞维鲁胺片说明书.江苏恒瑞医药股份有限公司.更新日期2023年3月22日.

编辑：Bree；作者：柯英

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题图：图虫创意