本文介绍了由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会和上海东方临床肿瘤研究中心共同主办的胃肠肿瘤年终大盘点的会议内容，包括会议的目的、邀请的专家、发布的年度热词及相关研究等。
发布了胃癌和肠癌领域的十大年度热词，包括SPOTLIGHT研究、DESTINY-Gastric06研究等。
介绍了几个重要研究的结果，包括SPOOLIGHT研究、DESTINY-Gastric06研究、GLOW研究等，这些研究为胃肠肿瘤的治疗提供了新的选择和思路。
由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、杭州东方临床肿瘤研究中心（ECCO）共同主办的「2024 胃肠肿瘤年终大盘点」于 2025 年 1 月 18 日在上海召开。本次会议特别邀请了国内知名肿瘤专家围绕 2024 年胃肠肿瘤的创新药物及最新临床研究进展作精彩报告，并由北京大学肿瘤医院张小田教授和中国药科大学附属上海高博肿瘤医院、同济大学附属上海东方医院李进教授重磅发布了 2024 年胃癌和肠癌领域十大年度热词。本次热词基于全球重大学术会议、高分医学期刊以及丁香园 Insight 数据库用户搜索频次，依据会议和期刊的重磅程度、大会的汇报类型等赋予不同的权重占比，综合专家意见最终得出，凝聚着 2024 年全球胃肠肿瘤领域各位专家学者的智慧和汗水。
丁香园肿瘤时间现将胃癌和肠癌领域的 TOP3 热词相关解读整理如下，以飨读者。
张小田教授揭晓了 2024 年胃癌领域的十大临床热词，它们分别是：SPOTLIGHT 研究（得分 92.2）、DESTINY-Gastric06 研究（得分 90.1）、GLOW 研究（得分 87.5）、CLDN18.2（得分 84.8）、RATIONALE-305 研究（得分 83.5）、PD-1×VEGF（得分 80.3）、PD-1×CTLA-4（得分 78.4）、RET（得分 75.2）、HER2（得分 74.8）、FRUTIGA 研究（得分 72.5）。
图 1. 2024 胃癌领域十大年度热词
SPOTLIGHT 是一项全球、多中心、随机双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，该研究旨在探索佐妥昔单抗联合 mFOLFOX6 对比安慰剂联合 mFOLFOX6 一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者的疗效和安全性。入组患者按 1:1 的比例随机分配至两组。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
2023 年 SPOTLIGHT 研究结果全文发表于国际顶级医学期刊 The Lancet[4]。研究结果显示，与安慰剂组相比，佐妥昔单抗联合治疗组在 PFS（10.6 个月 vs. 8.7 个月，HR = 0.75）和 OS（18.2 个月 vs. 15.5 个月，HR = 0.75）方面均有显著获益。2024 年公布的亚组分析结果显示，亚洲人群 PFS（HR：0.563 vs. 0.848）和 OS（HR：0.643 vs. 0.796）的获益较非亚洲人群更为显著，同时其安全性特征与全人群保持一致。
2024 年 9 月，汇总了 SPOTLIGHT 和 GLOW 两项全球多中心 Ⅲ 期临床研究的最终生存分析[5]见刊 NEJM。结果显示与安慰剂+化疗相比，佐妥昔单抗+化疗显著延长了患者 PFS，两组的中位 PFS 分别为 9.2 个月和 8.2 个月，疾病进展或死亡风险降低了 29%（HR = 0.71；95%CI：0.61-0.83），达到了主要终点。在关键次要终点方面，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了患者的 OS，两组的中位 OS 分别为 16.4 个月和 13.7 个月，死亡风险降低了 23%（HR = 0.77；95%CI：0.67-0.89）。
图 2. SPOTLIGHT 研究和 GLOW 研究汇总 OS 结果
基于该两项研究结果，佐妥昔单抗于 2024 年最后一天（12 月 31 日）在国内获批上市。获批适应证：本品联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。
为了评估德曲妥珠单抗（T-DXd）在中国晚期胃癌人群中的疗效和安全性，DESTINY-Gastric06（DG06）研究应运而生。DG06 是一项在中国开展的开放标签、单臂、多中心研究，研究纳入了既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的 HER2 阳性晚期胃癌中国患者，主要终点是通过独立中心评价（ICR）评估的确证 ORR（cORR）；次要终点包括研究者评估（INV）的 cORR、ICR 评估的 PFS 和缓解持续时间（DoR）、OS 以及安全性和耐受性。
2024 ESMO ASIA 上，DG06 研究公布了最终生存数据。结果显示，中位随访 8.0 个月时，ICR 评估的 cORR 为 28.8%，其中 IHC 3+和 IHC 2+/ISH+组的 ORR 分别为 32.1% 和 20.0%；INV 评估的 cORR 为 35.6%。中位 PFS 和中位 OS 分别为 5.7 个月和 10.2 个月，中位 DoR 为 7.9 个月。在删除 4 例因 COVID-19 死亡的病例信息后，T-DXd 用于 HER2 阳性晚期胃癌患者的中位 OS 达 12.4 个月。
图 3. DG06 研究的 OS 结果
DG06 研究成果让中国 HER2 阳性晚期胃癌患者看到了更多选择，基于该研究结果，2024 年 8 月德曲妥珠单抗已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。
GLOW 是一项全球、多中心、双盲、随机的 Ⅲ 期试验，旨在评估佐妥昔单抗联合 CAPOX 与安慰剂联合 CAPOX 一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的有效性和安全性。该研究共纳入 507 例符合条件的 CLDN18.2 阳性/HER2 阴性晚期胃癌患者（中国患者约占 30%），按照 1:1 的比例随机分配至佐妥昔单抗+化疗或安慰剂+化疗。经 8 周期治疗后，患者继续使用佐妥昔单抗+卡培他滨或安慰剂+卡培他滨治疗。主要研究终点为基于 RECIST v1.1 的 PFS，关键次要终点为 OS，其他次要终点包括 ORR、DoR 和安全性等。
GLOW 研究多次登上国际大会并于 Nature Medicine 上发表，结果显示，与安慰剂+CAPOX 组相比，佐妥昔单抗+CAPOX 组的 PFS 显著延长，两组的中位 PFS 分别为 8.21 个月（95%CI：7.46-8.84）和 6.80 个月（95%CI：6.14-8.08），疾病进展或死亡风险降低了 31.3%（HR = 0.687；P = 0.0007），达到了主要终点。在关键次要终点方面，佐妥昔单抗与 CAPOX 联合用药显著延长了 OS，治疗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 14.39 个月（95%CI：12.29-16.49）和 12.16 个月（95%CI：10.28-13.67），死亡风险降低了 22.9%（HR = 0.771；P = 0.0118）。2024 CSCO 年会上公布的中国患者亚组结果显示，与安慰剂组相比，治疗组中国患者的 PFS（8.3 个月 vs. 6.1 个月）和 OS（14.5 个月 vs. 10.7 个月）显著延长。
图 4. GLOW 研究的 OS 结果
如前文所述，基于 SPOTLIGHT 和 GLOW 两项研究的结果，佐妥昔单抗于 2024 年 12 月 31 日在国内获批上市。
大会主席李进教授揭晓了 2024 年肠癌领域的十大临床热词，得分从高到低分别是：CheckMate 8HW 研究（得分 98.7）、FRESCO-2 研究（得分 88.7）、CAIRO-5 研究（得分 85.3）、PD-1×CTLA4（得分 84.8）、EGFR×MET（得分 84.7）、dMMR（得分 82.8）、NICHE-3 研究（得分 72.3）、NAUTICAL 研究 &SUNLIGHT 研究（得分 71.3）、BRAF（得分 68.7）、RAS（得分 65.3）。
图 5. 2024 肠癌领域十大年度热词
CheckMate 8HW 是一项大型、随机对照、Ⅲ 期临床研究，对比了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者一线治疗中的疗效。入组患者随机接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或研究者选择的化疗方案（mFOLFOX6 或 FOLFIRI 方案，联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）。研究的双主要终点为（1）纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗与化疗相比的 PFS；（2）纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗与纳武利尤单抗单药治疗相比的 PFS。
该研究多次登上国际大会并最终见刊 NEJM[1]，结果显示，中位随访 31.5 个月时，双免方案相较化疗显著延长了患者 PFS，HR 为 0.21，亚洲人群亚组的 HR 更是达到惊人的 0.03；双免组的 2 年 PFS 率达到了 72%，对比化疗 14% 的 2 年 PFS 率优势明显。
图 6. CheckMate 8HW 研究主要终点 PFS 结果
基于该研究结果，2024 年 10 月纳武利尤单抗+伊匹木单抗的双免疫联合疗法新适应证较为罕见地在中国实现了「全球首发」，用于不可切除或转移性 MSI-H/dMMR CRC 患者的一线治疗。
FRESCO-2 是一项在美国、欧洲、日本和澳大利亚开展的随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究。纳入 14 个国家 150 个医疗研究中心共 691 例接受了目前所有标准细胞毒性药物及靶向药物治疗后出现疾病进展的 mCRC 患者。符合条件的患者按照 2:1 的比例随机分配接受呋喹替尼（5 mg）或安慰剂治疗，每日一次，D1-21（28 天为 1 个周期），同时配合最佳支持治疗。主要终点为总生存期（OS）。
2023 年 FRESCO-2 研究全文发表于国际顶级医学期刊 The Lancet[2]。研究结果显示，呋喹替尼组的中位 OS 为 7.4 个月（95%CI：6.7-8.2），而安慰剂组的中位 OS 为 4.8 个月（95%CI：4.0-5.8），将死亡风险显著降低 34%（HR = 0.66，95%CI：0.55-0.80；P<0.0001）。呋喹替尼治疗同样能够显著延长难治性 mCRC 患者的 PFS，呋喹替尼组的中位 PFS 为 3.7 个月，而安慰剂组为 1.8 个月，两组的绝对差异为 1.9 个月，将患者疾病进展或死亡风险显著降低 68%（HR = 0.32，95%CI：0.27-0.39，P＜0.0001）。
图 7. FRESCO-2 研究的 OS 结果
基于该研究，呋喹替尼成功迈出国门，于 2023 年底获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，正式上市用于治疗转移性结直肠癌患者的三线及更高级别的治疗方案。此外，在 2023 年发布的第 4 版美国国家综合癌症网络（NCCN）结肠癌指南中，呋喹替尼也新增为推荐药物。
进入 2024 年，与 FRESCO-2 研究相关的亚组分析结果在国际多个重要会议上频繁亮相，为精确筛选能够从治疗中获益的患者群体提供了有力依据，其关注度与影响力持续上升。
CAIRO-5 是一项荷兰结直肠癌协作组开展的探讨初始不可切除结直肠癌肝转移患者的一线治疗策略的开放标签、多中心、随机、对照 Ⅲ 期研究。研究入组的右半或 RAS/BRAFV600E 突变型 mCRC 患者按 1:1 随机分组接受 FOLFOX/FOLFIRI 联合贝伐珠单抗（A 组）或 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗（B 组）治疗；左半或 RAS/BRAFV600E 野生型患者按 1:1 随机分组接受 FOLFOX/FOLFIRI 联合贝伐珠单抗（C 组）或 FOLFOX/FOLFIRI 联合帕尼单抗（D 组）治疗。主要终点为改良意向治疗人群的 PFS。
2023 年 Lancet Oncology 发布了该研究结果：A/B 组的中位随访时间为 51.1 个月（95%CI：47.7-53.1），C/D 组为 49.9 个月（95% CI：44.5-52.5）。四组的中位 PFS 分别为：A 组 9.0 个月 vs. B 组 10.6 个月（HR = 0.76；P = 0.032）；C 组 10.8 个月 vs. D 组 10.4 个月（HR = 1.11；P = 0.46）。
图 8. A：A 组 vs. B 组的 PFS；B：C 组 vs. D 组的 PFS
2024 年 JAMA Oncology 公布了该研究进一步长期随访的 OS 结果[8]，A/B 组中位随访 62.4 个月，C/D 组中位随访 60.8 个月。A 组和 B 组的中位 OS 分别为 23.6 个月 vs. 24.1 个月（HR = 0.90，95%CI：0.70-1.17，P = 0.44）。C 组和 D 组的中位 OS 分别为 39.9 个月 vs. 38.3 个月（HR = 0.95，95%CI：0.68-1.32，P = 0.75）。完全局部治疗后无早期（≤6 个月）复发的患者 OS 最长（64.3 个月；95%CI：57.6-未达），早期复发后进行挽救性局部治疗患者的 OS 次之（58.9 个月；95%CI：47.3-未达），其次是早期复发后无挽救性局部治疗的患者（30.5 个月；95%CI：24.4-33.4），不完全局部治疗的患者（28.7 个月；95%CI：25.9-38.3）OS 较差，持续不可切除的患者最差（18.3 个月；95%CI：15.7-20.0）。
CAIRO-5 研究的长期结果支持使用 FOLFOX/FOLFIRI 联合贝伐珠单抗用于初始不可切除结直肠癌肝转移患者，不论 RAS/BRAF V600E 突变状态和肿瘤部位如何；同时也显示出局部治疗和局部治疗后的辅助化疗在此类患者中的重要作用。
2024 年胃肠道肿瘤领域的热词体现了过去一年里该领域获得的重大成就，也是对未来发展方向的重要启示。希望在 2025 年，胃肠肿瘤的治疗能够更进一步，为患者带来更多的治疗选择、更佳的生存预后以及更好的治疗体验和生活质量。
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