失眠新药研发现状，已是深夜静候天亮

失眠(Insomnia)是最常见的睡眠障碍，具体表现为入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少(通常少于6h)，同时伴有日间功能障碍。根据病程可分为急性失眠、亚急性失眠和慢性失眠。失眠的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗，国内外各大指南已有详尽的描述。目前临床上有许多药物用来治疗失眠，如苯二氮卓受体激动剂、褪黑素受体激动剂和具有催眠效果的抗抑郁药物等。由于国内失眠新药研发和引进的滞后，国内失眠患者对获益风险更优的药物需求还有待满足。

过去60-90年代的失眠药物主要包括苯二氮卓类(Benzodiazepines)和非苯二氮卓类(Non-benzodiazepines)，如Zolpidem(唑吡坦)、Zaleplon(扎来普隆)等，可非选择性激动GABA受体上不同的α亚基，但多数药物不良反应和禁忌情况突出，需谨慎使用。近十多年上市的失眠新药及国内情况如下表1所示，基本每隔5年有新药上市惠及患者。

图1.四个上市药物的化学结构

2005年在美国上市的Eszopiclone(右佐匹克隆，Lunesta)属于非苯二氮卓类，其对GABA受体上的α1亚基更具选择性，主要发挥催眠作用，且不良反应较为温和，获益略超过风险，但仍被FDA归为Ⅳ类控制药品。同年上市的Ramelteon(雷美替胺)是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂(Melatonin receptor agonist)，也是首个无滥用和依赖性的失眠处方治疗药，但药效温和，与其他药物竞争优势并不大。Eszopiclone / Lunesta(已有仿制药上市)和Ramelteon(仿制药预计2019年进入)在2016年的销售额均低于1亿美元。

Doxepin(多塞平)较早被批准用于抗抑郁及焦虑性神经症(规格25mg)，美国在2010年批准了3mg/6mg的规格用于睡眠维持困难为特征的短期或长期失眠的治疗。Suvorexant (Belsomra)是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂，可有效改善入睡后觉醒、睡眠总时长及睡眠效率等指标，且不良反应较为温和。但FDA出于安全考虑，批准的是并非最优效果的30mg/40mg规格，而是低剂量规格20mg及以下。Suvorexant在2016的销售额不足2亿美元，虽然近几年会持续增长，但仍难达到重磅级别，预计到2022年接近销售峰值6亿美元。

当前还是有一定数量的分子处在临床阶段，主要作用机制仍为Orexin受体拮抗或GABAα受体拮抗，如下表2所示。

走在最前面的是Eisai(卫材株式会社)研发的Orexin受体拮抗Lemborexant，二期临床试验中，该药与安慰剂相比能够显著改善入睡困难和睡眠维持困难，并且没有次日持续睡意，2周后数据显示患者的睡眠状况与非失眠人群类似。2016年该药在美日欧启动三期临床试验(NCT02783729，NCT02952820)，预计2020年获批上市。Lorediplon是Ferrer公司研发的长效GABAα受体拮抗剂，一项二期临床试验中，该药与安慰剂相比较，5mg和10mg的Lorediplon对入睡后觉醒时间(Wake After Sleep Onset，WASO)的分别减少了约19分钟和23分钟。Ergomed作为Ferrer的联合开发合作伙伴，将获得Lorediplon上市后带来的部分收益。

Actelion公司研发的两个失眠药物ACT-541468(二期)和ACT-462206(一期)均是Orexin受体拮抗剂，其中ACT-541468在2016年启动了两项临床二期试验(NCT02841709，NCT02839200)。前不久强生通过旗下瑞士子公司Janssen Holding以300亿美元完成了对Actelion的收购，作为交易的部分，Actelion将其药物发现和早期产线分拆成一家独立的制药公司Idorsia(其拥有慢性失眠候选药ACT-541468等多个新药研发项目)。国内在失眠新药领域也有相关公司进入，如浙江京新药业从Evotec引进的GABAα受体拮抗剂EVT-201(二期，CTR20150664)，扬子江药业(海雁医药)与药明康德合作研发的Orexin受体拮抗剂YZJ-1139也在年初通过了CDE的临床批准。这些临床药物大多还没有具体的结果信息，不确定性因素依然存在，失眠的日子里祈祷它们得出喜人的结果吧！

失眠药物的研发风险依旧较高，从临床一期到注册阶段的失败相关药物如下表3所示，其中二期停研占比高达50% (6/12)，涉及药企主要为GSK、Merck、Sanofi等，作用机制也主要是Orexin受体拮抗和5-HT2a受体拮抗。

Eplivanserin于2008年第四季度由Sanofi向FDA和EMA提交上市注册申请，但因获益风险评估未通过而于2009年12月撤回了对Eplivanserin的注册申请，并最终放弃了该药针对失眠适应症的进一步研发。Actelion和GSK共同研发的Orexin受体拮抗Almorexant在临床三期试验中由于安全性问题而被迫终止。Merck研发的5-HT2a受体拮抗Esmirtazapine达到临床三期时，Merck内部的策略调整使其放弃了Esmirtazapine对失眠和潮热适应症的进一步研发。GSK的两个NK1受体拮抗剂主要用于术后或化疗后呕吐恶心的适应症，在失眠领域做了几次临床就没有后续进展了。从以上各个上市、临床、停研情况来看，相关作用机制还不能完全否定，停研与分子本身的性质关联较大。一次次停研，又有多少人要“失眠”了。

失眠药物市场上目前主要以仿制药为主，如非苯二氮卓类和具有催眠作用的低剂量抗抑郁药物，加上OTC市场和非药物治疗的完善(如cognitive–behavioural therapy for insomnia，CBT-I)， 创新药面临的竞争形势也会对其销售额带来一定影响。但当前对失眠病因病理、可能的生物标记物和最佳疗法的理解还是有局限的，已上市药物的证据强度还是弱(Weak)级别，因此失眠(尤其是慢性失眠)新药的研发也还需进一步探索更加有效的创新药物。夜深了，那些灯火通明的实验室里，依旧有人忙碌着；失眠的人静静的等待着，相信那个优质的失眠药物会出现，等着等着，天终于亮了。

参考资料：

1.Insomnia disorder, Nature Reviews Disease Primers (2016)

2.Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults, American Academy of Sleep Medicine (2017)

3.中国成人失眠诊断与治疗指南，中华神经科杂志(2012)

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