Nat Nano：靶向肿瘤-神经提高胰腺癌化疗

神经系统在驱动各种癌症的发生和发展中的关键作用，包括胰腺癌。胰腺肿瘤是受神经支配的，神经密度与肿瘤大小和生存时间相关，这表明神经活动对癌症生物学有影响。 癌症细胞可以分泌神经营养因子，招募神经元并促进神经发生，而神经元会释放神经递质，刺激癌细胞生长和扩散 。此外，肿瘤内的免疫细胞，如巨噬细胞，也会影响神经。癌细胞的周围神经侵犯可以吸引巨噬细胞并使其极化为类似M2型的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），最终促进神经生长。此外，交感神经活动还会影响内皮细胞代谢并诱导肿瘤血管生成。

蒽环类化疗药物会增加肿瘤内的交感神经活动和去甲肾上腺素（NE）含量，从而促进耐药性产生。因此，有效的神经干预可能有助于改善胰腺癌治疗效果。肿瘤组织内的肌球蛋白受体激酶（Trk）可能是增强胰腺癌化疗疗效的一种潜在策略。Trk是一种在中枢神经系统和周围神经系统表达的受体酪氨酸激酶，在肿瘤微环境中对于调节神经-肿瘤交叉通讯至关重要。Trk在神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子的激活下促进神经生长和突触可塑性。在胰腺癌中，Trk和神经营养因子的上调与交感神经支配增强和NE含量增加有关。在原位胰腺癌模型中，Trk抑制剂可减少神经支配并减缓肿瘤生长，使Trk成为治疗的有前途的靶点。Larotrectinib（Lar）是第一个由FDA批准的高特异性和高活性的Trk抑制剂，它可破坏肿瘤的神经支配。然而，Trk抑制剂通常会对中枢神经系统产生副作用，包括共济失调和感觉异常。因此，如何将Lar靶向输送至肿瘤内神经组织以抑制肿瘤神经支配并改善治疗效果仍然是一个巨大的挑战。

在这项研究中，从临床上广泛使用的益生菌E coli Nissle 1917（EcN）中提取出OMVs，并对其进行改造，使其携带神经绑定肽NP4（36,37），从而将Lar（Lar@NP-OMVs）输送到肿瘤内的神经中。 Lar@NP-OMVs不仅可以直接通过阻断神经营养因子/Trk信号通路来抑制神经功能，还可以有效地将M2样TAMs转化为M1样表型，从而破坏神经 。因此，Lar@NP-OMVs显著抑制了由神经驱动的癌细胞增殖和迁移以及血管生成。值得注意的是，Lar@NP-OMVs显著减轻了吉西他滨（GEM）促进的神经发生，从而增强了其在胰腺癌中的治疗效果。

图1. 肿瘤诱导神经发生促进肿瘤细胞增殖和转移

图2. Lar@NP-OMVs抑制神经功能

图3. Lar@NP-OMVs抑制神经引起的肿瘤细胞增殖，转移和血管再生

图4. Lar@NP-OMVs极化巨噬细胞进一步抑制神经功能