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Science | 增强子eRNA形成R-loop调节情绪诱导行为适应

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-31 08:29

正文

撰文丨十一月

情绪体验对行为有着很强的影响。这些情绪刺激会导致神经活动诱导即时-早期相应基因（Immediate-early response genes，IEGs）表达，进而起始支持细胞、突触以及行为可塑性的转录程序。IEGs对于情绪体验后适应性行为非常关键，快速的IEGs诱导涉及到复杂的细胞信号通路以及表观遗传途径，比如基因组上保守的增强子。长链非编码RNA中的其中一种类型是由基因组增强子转录而来的，被称为增强子RNAs（lnc-eRNAs）。Lnc-eRNAs通常是由于DNA：RNA杂交三链结构形成的R-loops所组成。R-loop可以影响基因组转录、翻译以及修复途径，但是R-loop是如何影响生理功能的还不得而知。为此，美国南卡罗来纳大学Makoto Taniguchi以及Christopher W.Cowan研究组合作在Science上发文题为A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation，发现了一个长链非编码增强子RNA通过形成R-loop调节情绪体验后的适应性行为，揭开了R-loop在调节生理功能的作用机制。

情绪体验会唤起支持行为适应变化的神经可塑性，这一定程度上依赖于基因Npas4（Neuronal PAS domain protein 4），该基因是IEGs早期反应基因中的重要组成部分。Npas4推测的增强子元件位于转录起始位点上游3kb处。该增强子在脊椎动物包括人类中高度保守，并且与CTCF转录调节因子相关。通过染色体结构捕捉实验作者们发现小鼠中Npas4增强子通过3D环结构与启动子相互作用，在情绪体验比如可卡因暴露或者社交应激压力后Npas4基因表达增加。通过RNA-seq作者们发现小鼠情绪体验15分钟后会出现Npas4基因组区域mRNA以及ncRNAs表达增加。在所有分析的情况情绪体验范式实验中，有一个约2.2kb的Npas4长非编码RNA转录本表达。作者们在小鼠元代神经元以及人尸体样本中的检测，发现Npas4 eRNA转录本的存在。

为了检测Npas4 eRNA的功能，作者们使用病毒介导的RNA干扰方法以及sgRNA靶向CRISPR转录激活子CRISRPa对该eRNA进行表达操纵。作者们发现Npas4 eRNA对于Npas4 mRNA的表达非常关键。作者们分析发现Npas4 eRNA区域富含GC，因此推断该eRNA可能会形成DNA：RNA杂交的R-loops结构。通过DNA：RNA杂交的R-loop免疫共沉淀实验作者们发现R-loops在Npas4 eRNA编码区域富集存在。使用RNaseH1能够特异性降解R-loop中的RNA发现该R-loop富集存在的特异性。

为了确认Npas4增强子区域R-loop调节Npas4 mRNA表达中的功能，作者们使用dCas9介导酶激活型RNaseH1降级基因组位点特异性R-loops，作者们发现无论是降解近端还是远端eRNA转录区域都会降解Npas4 mRNA的表达。

进一步地，作者们发现在Npas4基因组区域R-loop会调节启动子-增强子环形成，并且该环状结构形成会调节Npas4的表达。为了检测Npas4以及R-loop对于行为适应性的功能，作者们通过腺病毒AAV2表达敲低Npas4 eRNA或者mRNA会导致情绪体验适应性行为的变化。通过病毒表达CRISPR-RNaseH1特异性破坏R-loop则会的阻碍情绪体验适应性行为的产生。因此，Npas4 eRNA以及相关的R-loops对于情绪体验行为适应性是必须的。

图1 工作模型

总的来说，作者们发现情绪体验适应性行为相关基因Npas4的表达受到进化上保守的长链非编码增强子RNA 产生DNA：RNA杂交R-loop结构的影响，Npas4 eRNA支持增强子和近端启动子之间的三维染色质环结构形成以及促进快速的Npas4基因表达诱导，在慢性社会心理压力或者可卡因暴露产生行为适应性中具有重要作用。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp1562

制版人：十一

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